臨床試驗方案的設(shè)計過程中，人們總是盡可能的考慮到各種可能影響試驗的因素，并制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，建立質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系，盡量避免及減少在試驗中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生；但在試驗的執(zhí)行過程中，偏離試驗方案的情況往往不可避免。不同的國家或申辦者對于偏離方案的記錄與報告要求不盡相同。本文綜合臨床試驗的有關(guān)國內(nèi)外指南與法規(guī)，以及國際多中心臨床試驗的實(shí)踐經(jīng)驗，對偏離方案的定義、舉例分析、及記錄與報告的管理規(guī)范做詳述論述。

1.偏離方案

1、定義

藥物臨床試驗必須遵循GCP原則、依從倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案；任何有意或無意偏離或違反GCP原則和試驗方案的行為叫做偏離方案（protocoldeviation，PD）或違背方案（protocolviolation，PV）。

ICHGCP對于偏離方案的規(guī)定［2］是：研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依從由申辦者同意、管理當(dāng)局（如有要求）批準(zhǔn)，并已獲得倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案。研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)在試驗方案或類似的合同（如在美國，研究者要求簽署FDA1572表）上簽字以確認(rèn)對方案的依從。如沒有和申辦者達(dá)成一致并事先得到倫理委員會的審查和書面同意，研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對受試者的傷害，或只是涉及事務(wù)上的或管理方面的變化（如監(jiān)查員變更，電話號碼的變更）。研究者/研究機(jī)構(gòu)或申辦者方面有不依從方案/SOP/現(xiàn)行法規(guī)的行為時，申辦者應(yīng)立即采取措施以保證對方案的依從。

ICH和美國FDA對偏離方案和違背方案沒有作明確的區(qū)分，兩者作為同義詞使用；也有觀點(diǎn)認(rèn)為兩者的差別在于嚴(yán)重程度不同，如NIH有一套區(qū)分的標(biāo)準(zhǔn)［1］，但沒有得公認(rèn)，故本文概之以偏離方案（PD）。

2、分類

PD按發(fā)生的責(zé)任主體可分為：研究者/研究機(jī)構(gòu)不依從的PD，受試者不依從導(dǎo)致的PD，申辦者方面不依從的PD；按嚴(yán)重程度可分為：輕微PD（minorprotocoldeviations）和重要PD（majorprotocoldeviations）。

重要PD具有如下的一個或多個屬性：影響受試者安全與權(quán)益；影響受試者繼續(xù)參加試驗的意愿；影響數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性。輕微PD一般沒有上述3個屬性。重要PD還可以進(jìn)一步分類以采取相應(yīng)的行動，如需要在試驗實(shí)施的早期加以檢查和糾正的PD，需要在發(fā)生后立即向倫理委員會報告的PD等。

重要PD一般需要在臨床總結(jié)報告中報告，而輕微的PD可以不在臨床總結(jié)報告中報告。

3、與科研不端行為鑒別

科研不端行為（scientificmisconduct）是指在臨床研究中故意偽造、篡改或刪除研究數(shù)據(jù)或記錄。偏離方案與科研不端行為的相同點(diǎn)在于兩者都有可能損害研究的科學(xué)有效性，區(qū)別在于科研不端行為不僅僅背離了方案，還違背了科學(xué)準(zhǔn)則和職業(yè)道德。偏離方案可能是研究人員的問題，也可能是申辦者或受試者等其他方面的因素所致，而科研不端行為的責(zé)任主體是實(shí)施不端行為本人。大多數(shù)情況下偏離方案是可諒解的，但科研不端行為是絕不可接受的。

2.偏離方案的危害

GCP的基本原則是臨床試驗必須保證過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保障受試者的權(quán)益和安全。偏離方案有可能違背GCP的基本原則。

偏離方案的情況千差萬別，因此產(chǎn)生的后果不一；有的偶然發(fā)生的偏離方案僅影響了個別非主要觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)，不足以影響研究的分析結(jié)果與結(jié)論；有的偏離方案情況雖然程度嚴(yán)重，但僅發(fā)生一、兩次，及時避免重復(fù)發(fā)生后，危害性也是可控的；如果一項研究發(fā)生過多的偏離方案，或同一偏離方案情況反復(fù)發(fā)生，特別是發(fā)生嚴(yán)重的PD，就極有可能違背醫(yī)學(xué)研究倫理道德或破壞研究的科學(xué)性和研究結(jié)論的可信度與可性。

3.偏離方案情況舉例

3.1、重要PD

3.1.1受試者不符合任一條納入標(biāo)準(zhǔn)，或符合任一條排除標(biāo)準(zhǔn)但被納入試驗。

3.1.2受試者在試驗過程中發(fā)生了符合中止試驗標(biāo)準(zhǔn)的情況，但沒有退出試驗。應(yīng)提前中止試驗的情況如：化驗指標(biāo)變得顯著異常，患者撤銷了知情同意，患者懷孕，患者發(fā)生了終點(diǎn)事件或患者不符合進(jìn)入下一階段研究的標(biāo)準(zhǔn)等。

3.1.3未能按照方案要求進(jìn)行安全性指標(biāo)、主要療效指標(biāo)或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)的檢查，從而對研究的科學(xué)性產(chǎn)生影響。包括：①在方案規(guī)定的時間窗外做上述的檢查，導(dǎo)致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)變得不適宜進(jìn)入統(tǒng)計分析時，構(gòu)成重要PD。②不符合方案對檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息10min后右臂測量，患者沒有休息到10min或左臂測量。③沒做安全性指標(biāo)的檢查，使患者面臨安全風(fēng)險，如在服用有潛在心臟風(fēng)險的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風(fēng)險的研究藥物的試驗中，沒有監(jiān)測肝功能等。

如果因為提前中止試驗（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗），中止后的檢查未做不構(gòu)成PD。

3.1.4受試者接受了不正確的治療或劑量，達(dá)到了影響受試者安全或統(tǒng)計分析的程度。包括：①明顯的不依從研究藥物劑量要求，包括方案規(guī)定的劑量水平和服藥時間和/或漏服研究藥物。方案中應(yīng)清楚的規(guī)定劑量不依從達(dá)到何種程度時需要中止患者參加試驗，如少服了X%的方案規(guī)定劑量。②與暫停藥物有關(guān)的PD，如方案規(guī)定符合某些標(biāo)準(zhǔn)時要暫停用藥，患者符合了暫停用藥標(biāo)準(zhǔn)卻在繼續(xù)服藥。③服錯藥物，如隨機(jī)化或配藥環(huán)節(jié)出錯，患者得到錯誤的（研究或?qū)φ眨┲委?。④超劑量用藥：方案或研究者手冊中?yīng)有超劑量的定義。是否構(gòu)成重要PD，取決于超劑量的情況是否影響了受試者的安全或統(tǒng)計分析。

由于不良事件而中止研究藥物不構(gòu)成PD；按照方案規(guī)定，因為不良事件而暫停研究用藥，隨后又重新開始服藥的，也不構(gòu)成PD；但是如果方案規(guī)定要暫停用藥的情況下，患者仍在繼續(xù)用藥，和/或暫停用藥后，方案規(guī)定的重新開始服藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)到時就讓患者又開始用藥，就構(gòu)成了PD。

3.1.5受試者服用了方案規(guī)定的“禁止的合并用藥”，包括：①方案應(yīng)清楚而具體地規(guī)定所有不允許使用的藥物/治療，以及服用了“禁止的合并用藥”應(yīng)采取的措施（如在中止研究的標(biāo)準(zhǔn)中說明）。②方案應(yīng)清楚地規(guī)定多少量的“禁止的合并用藥”是允許/可接受的。

3.1.6在方案實(shí)施中，發(fā)生任何嚴(yán)重違反GCP的原則。主要類別有：①獲取知情同意的過程不適當(dāng)，如由非授權(quán)的研究人員取得知情同意，知情同意版本更新后沒有再次獲得患者的知情同意或再次獲得知情同意的時間嚴(yán)重滯后，知情同意書填寫/簽署不規(guī)范（如簽名/日期不全，對提問回答的勾選不是由受試者本人完成的，簽署不真實(shí)的日期等），有證據(jù)表明獲得的同意不符合完全告知，充分理解，自主選擇的原則。②試驗藥物管理不當(dāng)，如藥物的運(yùn)輸、接收、分發(fā)、使用/計數(shù)沒有記錄；過期藥物仍發(fā)給患者服用；把研究藥物給非合格的受試者服用；不具備相應(yīng)資格的人員開試驗藥處方給受試者；研究藥物存儲不安全或條件不符合方案規(guī)定；研究藥物標(biāo)簽不合格等。③檢驗標(biāo)本處理不當(dāng)，如每一標(biāo)本應(yīng)有惟一的標(biāo)識以標(biāo)記到受試者和檢測時點(diǎn)，并有標(biāo)本采集、運(yùn)輸、檢測、報告和數(shù)據(jù)傳輸?shù)臉?biāo)準(zhǔn)流程，這其中的任一環(huán)節(jié)出錯，使檢查結(jié)果關(guān)聯(lián)到錯誤的受試者或時點(diǎn)時構(gòu)成重要PD。④主要研究者（principleinvestigator，PI）不履行其職責(zé)，如PI在申辦者授權(quán)開始試驗前納入受試者；PI在方案修正后，未及時執(zhí)行新的方案；PI對研究人員的監(jiān)管不力，如使用不合格的研究人員或培訓(xùn)不充分等。⑤不遵循嚴(yán)重不良事件報告的規(guī)定，如不良事件達(dá)到嚴(yán)重的等級卻未按嚴(yán)重不良事件報告；沒有在規(guī)定的時間內(nèi)向有關(guān)方面報告；研究者經(jīng)常不對嚴(yán)重不良事件與研究藥物的因果關(guān)系做出判斷。

3.2、輕微PD

3.2.1訪視/觀察/檢查在時間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)評價的有效性。

3.2.2方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點(diǎn)或?qū)嶒炇覅?shù)缺失而導(dǎo)致數(shù)據(jù)的指缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標(biāo)結(jié)果。如方案中規(guī)定收集的指標(biāo)沒有設(shè)計在病例報告表中，某研究機(jī)構(gòu)不具備某實(shí)驗室指標(biāo)的檢查條件等。

3.2.3觀察/評價不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗中，忘記測量血壓。

4.偏離方案原因分析

1、方案設(shè)計方面

①納入/排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計的不合理或不切實(shí)際。
　?、诮?jīng)常發(fā)生受試者錯過訪視窗或遺漏方案要求的檢查，需要檢查方案設(shè)計是否存在問題，如方案設(shè)計過于復(fù)雜導(dǎo)致執(zhí)行困難。

2、研究者/研究機(jī)構(gòu)方面

①未能很好得理解研究方案。
　　②知情同意時未能向受試者解釋清楚方案的要求或?qū)κ茉囌叩囊缽男灶A(yù)判不足。
　?、垩芯繖C(jī)構(gòu)可能不具備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，如某項檢查需要到另一醫(yī)療機(jī)構(gòu)去做，給受試者增添困難；

3、申辦者方面

申辦者方面的原因造成的偏離方案往往是重大的、系統(tǒng)錯誤，如關(guān)鍵療效指標(biāo)的檢測標(biāo)準(zhǔn)不符合方案要求，如研究藥物供應(yīng)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，致受試者的藥物供應(yīng)中斷等。

5.偏離方案的記錄與報告

一項臨床試驗中沒有任何的偏離方案的情況是很少見的。既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離方案后的記錄與報告就至關(guān)重要。

ICHGCP對于偏離方案的記錄與報告的要求［2］是：

①在“研究者”一章中（p4.5），研究者或研究者委派的人，應(yīng)記錄和解釋發(fā)生的任何偏離方案的情況。研究者為了立即消除對受試者的傷害，可能在沒有事先得到倫理委員會同意前有偏離方案的行為。研究者應(yīng)盡早地將已發(fā)生的偏離方案的行為，其原因和修正方案的提議（如適用）報告給如下方面：報倫理委員會審查，取得同意；報申辦者同意；報政府藥品監(jiān)管部門（如有要求）。

②在“申辦者”一章中（p5.20），如果通過監(jiān)查和/或稽查發(fā)現(xiàn)研究者/研究機(jī)構(gòu)有重大的和/或持續(xù)的不依從行為，申辦者應(yīng)中止研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗，并向政府藥品監(jiān)督管理部門報告。

有些國家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門要求向其定期報告偏離方案的情況，有些沒有明確的規(guī)定，但大多數(shù)國家都認(rèn)同ICH規(guī)定的在臨床總結(jié)報告中報告偏離方案的情況。ICHE3《臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》中規(guī)定：

①應(yīng)列出所有與納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、方案實(shí)施、患者管理或評價有關(guān)的重要的方案偏離。

②在總結(jié)報告中，方案偏離應(yīng)適當(dāng)?shù)匕粗行暮皖愋蜌w納，如：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)但進(jìn)入試驗，符合退出試驗標(biāo)準(zhǔn)但未退出，接受了錯誤的治療或劑量，合并用藥中有禁止服用的藥物。

③應(yīng)在總結(jié)報告附件16.2.2中列出有偏離方案情況的受試者，如為多中心研究，應(yīng)按中心分類。

ICHE9《臨床試驗統(tǒng)計原則》中規(guī)定：對于重要的偏離方案情況，最好要明確發(fā)生的時間，原因及對試驗結(jié)果的影響。嚴(yán)重偏離方案情況，缺失值及其他問題的發(fā)生頻率和類型應(yīng)在研究總結(jié)報告中描述，并說明對研究結(jié)果潛在的影響.

根據(jù)我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明［3］。向倫理委員會報告PD，一般為定期報告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重偏離方案時才要求立即報告。此外，不同倫理委員會的要求會有所差別，如有的倫理委員會要求報告本機(jī)構(gòu)發(fā)生的所有偏離方案的情況，也有許多倫理委員會僅要求報告影響受試者的健康和權(quán)益或影響研究的科學(xué)有效性的偏離方案情況。

綜上所述，PD的報告有3個層次：①研究者向申辦者報告。②研究者/申辦者向倫理委員會報告。③向政府藥品監(jiān)督管理部門報告：申辦者在臨床總結(jié)報告中報告；申辦者將重大/持續(xù)PD發(fā)生后中止了研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗的情況上報；研究者上報嚴(yán)重PD（如當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)有要求）．

從上述的法規(guī)看，第一和第三層次報告的發(fā)起人和報告內(nèi)容與形式是明確的，但向倫理委員會報告的描述不十分清楚。可以理解為研究者向申辦者報告PD的同時復(fù)制一份報告給倫理委員會，也可以是申辦者（或通過研究者）定期將收集到的PD呈報倫理委員會。筆者認(rèn)為后一種方式更可取，因為后文中提到申辦者必須有一套PD管理機(jī)制，申辦者收集PD的途徑更全面、確認(rèn)PD有詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，因而可呈現(xiàn)給倫理委員會本機(jī)構(gòu)發(fā)生PD的全貌。所有關(guān)于PD的報告，報告的發(fā)起人都應(yīng)保存相應(yīng)的記錄。

為保證偏離方案的記錄和報告按上述要求執(zhí)行，并使每一偏離方案發(fā)生后有處理或改進(jìn)措施，彌補(bǔ)所犯的錯誤或避免類似的偏離方案行為反復(fù)出現(xiàn)，需要對偏離方案進(jìn)行全面的管理。

6.申辦者對偏離方案的管理

及早地發(fā)現(xiàn)偏離方案的情況并采取措施有利于臨床試驗的順利開展。但在實(shí)際工中，不同的研究者對于具體的情況是否屬于偏離方案存在理解上有偏差，或研究者可能對于偏離方案的行為沒有察覺或未能及時報告。有的國家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門需要在研究過程中報告偏離方案的情況；ICH要求在統(tǒng)計分析與臨床總結(jié)報告中都需要報告和解釋偏離方案的情況。因此，需要申辦者有一整套發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)、報告、處理和預(yù)防的偏離方案措施。

申辦者對偏離方案的管理的基本措施和最佳措施有：

6.1、基本措施

6.1.1設(shè)計方案時用清晰的語言描述，考慮到可能的偏離方案情況，以最少化偏離方案發(fā)生的方式去設(shè)計方案，并使可能發(fā)生的偏離方案情況能夠被簡單、清楚地發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)。

6.1.2研究開始前或早期在方案或?qū)ｉT的文件中列出試驗中可能出現(xiàn)的PD清單和管理計劃，規(guī)定如下屬性：

①PD的類別：如納入/排除標(biāo)準(zhǔn)類，研究藥物類，訪視窗類，中止治療類等。
　　②嚴(yán)重程度：如需要或不需要在臨床總結(jié)報告中報告。
　　③PD日期：PD發(fā)生的日期，目的有二，一是有些PD發(fā)生后，該P(yáng)D日期之后的所有數(shù)據(jù)將被排除在統(tǒng)計分析之外；二是用于監(jiān)查/質(zhì)量控制，生成某時間段內(nèi)發(fā)生PD的報告。
　　④PD描述：用文字描述偏離方案的具體情況，這些文字描述最后會出現(xiàn)在臨床總結(jié)報告的PD一覽表中。
　　⑤檢出方法：如監(jiān)查員現(xiàn)場監(jiān)查時手工檢出，計算機(jī)程序自動檢出，醫(yī)學(xué)專門人員審查數(shù)據(jù)清單或研究者PD報告時檢出/確認(rèn)。
　　⑥在統(tǒng)計分析中的處理方法：如該患者排除在安全分析集外，該患者排除在符合方案集外，該數(shù)據(jù)訪視點(diǎn)之后的觀察數(shù)據(jù)不進(jìn)入數(shù)據(jù)分析，進(jìn)入所有的分析集但需說明相關(guān)的偏離方案情況等。

各種偏離方案的情況將被如何處理也可以在統(tǒng)計分析計劃中說明。

6.1.3給研究者提供偏離方案報告表格，用于研究者或監(jiān)查員現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)PD后向申辦者報告。表中除偏離方案情況陳述外，要對偏離行為做出解釋，并有針對偏離方案采取的措施，主要研究者簽字確認(rèn)內(nèi)容，以便于按申辦者的要求報告偏離方案信息；有完成表格的指導(dǎo)或培訓(xùn)。

6.1.4在試驗項目的研究者會議和監(jiān)查員培訓(xùn)上，對方案的實(shí)施細(xì)節(jié)及偏離方案的報告和監(jiān)查進(jìn)行重點(diǎn)培訓(xùn)。

6.1.5為研究者定期提供向倫理委員會報告的PD匯總表，經(jīng)過申辦者確認(rèn)的統(tǒng)一的PD匯總表更全面而準(zhǔn)確。

6.1.6如因研究者/研究機(jī)構(gòu)的重大或持續(xù)不依從方案而中止其參與試驗時，要向藥品監(jiān)督管理部門報告。

6.1.7臨床總結(jié)報告中應(yīng)列表說明各類型偏離方案的發(fā)生頻率及其對研究結(jié)果的影響。

6.2、最佳措施

6.2.1有專門的PD數(shù)據(jù)庫，定期生成標(biāo)準(zhǔn)PD匯總表，PD可按試驗中心、受試者歸類排序，也可按PD的類別或嚴(yán)重程度歸類排序。

6.2.2有專門的偏離方案控制小組，定期審閱PD匯總表，以發(fā)現(xiàn)潛在的趨勢和系統(tǒng)錯誤；落實(shí)已發(fā)生PD的整改情況，如需要立即修正方案或研究計劃，應(yīng)及時暫停試驗項目，待方案修正，再培訓(xùn)完成后方可繼續(xù)試驗。

7.研究者/研究機(jī)構(gòu)對偏離方案的管理

7.1、基本措施

7.1.1研究者應(yīng)當(dāng)依從倫理委員會批準(zhǔn)的方案。

7.1.2研究者一旦認(rèn)識到發(fā)生了偏離方案，應(yīng)立即用申辦者提供的PD報告表格記錄和解釋發(fā)生的情況，主要研究者審核并確認(rèn)后，遞交監(jiān)查員/申辦者。

7.1.3主要研究者向倫理委員會提交的偏離方案匯總報告應(yīng)經(jīng)過申辦者確認(rèn)，報告的內(nèi)容和時間按照倫理委員會的具體要求。

7.2、最佳措施

7.2.1在試驗開始前的立項評估階段，仔細(xì)閱讀試驗方案，與申辦者充分討論方案在本機(jī)構(gòu)的可執(zhí)行性。

7.2.2研究者在知情同意時應(yīng)向受試者解釋依從方案的重要性。

7.2.3研究機(jī)構(gòu)收到“違背方案報告”后，應(yīng)分析問題產(chǎn)生的原因，對因本機(jī)構(gòu)研究人員疏忽大意或?qū)Ψ桨咐斫獠蛔阍斐傻模瑧?yīng)監(jiān)督研究者改進(jìn)，避免類似情況再次發(fā)生；如情況嚴(yán)重或堅持不改，機(jī)構(gòu)可以決定中止研究者參加臨床試驗；對因機(jī)構(gòu)的研究條件不足造成的，及時完善條件；機(jī)構(gòu)定期對所有的PD進(jìn)行分類匯總，發(fā)現(xiàn)問題趨勢，采取相應(yīng)的措施改進(jìn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗的系統(tǒng)質(zhì)量管理。

8.小結(jié)

必須承認(rèn)，偏離方案在臨床試驗中是難以避免的。這就意味著政府藥品監(jiān)管部門和倫理委員會批準(zhǔn)的方案的執(zhí)行存在不同程度的偏差。申辦者和研究者應(yīng)牢記很多時候偏離方案很可能導(dǎo)致整個試驗的失敗。如果同一偏離方案的行為反復(fù)出現(xiàn)，是對GCP的漠視，并可能潛在影響受試者的安全和權(quán)益，還可能破壞研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和研究的重現(xiàn)性。同一偏離方案的情況經(jīng)常、反復(fù)地出現(xiàn)是不可接受的。