?

　　引言：盡管目前醫(yī)療器械注冊審評時(shí)，對醫(yī)療器械效期確定相對較為寬松。但是，我們在執(zhí)業(yè)過程中，還是感覺到有必要科普一下有關(guān)醫(yī)療器械使用期限確定方面的知識。

　　我國規(guī)定，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人需確定產(chǎn)品的使用期限。如何確定醫(yī)療器械的使用期限?今年5月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，給出了詳細(xì)的確定方法。

有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

　　有源醫(yī)療器械可實(shí)現(xiàn)對疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)和治療等功能，為了在臨床使用中維持上述功能，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人需確定產(chǎn)品的使用期限。在該期限內(nèi)，除了應(yīng)保證產(chǎn)品安全使用，也應(yīng)保證產(chǎn)品有效使用。同樣，在該期限內(nèi)，即意味著產(chǎn)品采用的所有風(fēng)險(xiǎn)控制措施仍然有效，已知剩余風(fēng)險(xiǎn)依然在可接受范圍內(nèi)。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)研究人員分析產(chǎn)品使用期限，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人提交有源醫(yī)療器械使用期限的注冊申報(bào)資料，同時(shí)指導(dǎo)審評人員對相關(guān)文件進(jìn)行審查。

　　本指導(dǎo)原則是對有源醫(yī)療器械使用期限的一般性要求，注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的特性提交注冊申報(bào)資料，判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用，不適用內(nèi)容應(yīng)詳述理由。注冊申請人也可采用其他滿足法規(guī)要求的替代方法，但應(yīng)提供詳盡的研究資料和驗(yàn)證資料。

　　本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下，并參考了國外法規(guī)、指南和技術(shù)報(bào)告制定的。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及認(rèn)知水平和技術(shù)能力的不斷提高，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行修訂。

　　一、適用范圍

　　按照我國相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)關(guān)于產(chǎn)品使用期限及有效期的要求，醫(yī)療器械注冊申請人應(yīng)在注冊資料中明確產(chǎn)品的使用期限并提供相關(guān)的驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則適用于有源醫(yī)療器械，既包括有源非植入類器械(醫(yī)療器械軟件除外)，也包括有源植入類醫(yī)療器械。

　　二、基本定義

　　(一)有源醫(yī)療器械使用期限是指由醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人通過風(fēng)險(xiǎn)管理保證產(chǎn)品安全有效使用的期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

　　失效日期是使用期限的終止，該時(shí)間節(jié)點(diǎn)之后，醫(yī)療器械的安全有效性將不能被保證。有源醫(yī)療器械使用期限自器械形成終產(chǎn)品之日起至失效日期止，既要考慮器械投入使用之前的時(shí)間段，也要考慮器械投入使用之后的時(shí)間段。

　　(二)有源醫(yī)療器械預(yù)期使用期限是指由醫(yī)療器械注冊申請人在上市前通過風(fēng)險(xiǎn)管理保證產(chǎn)品安全有效使用的預(yù)期期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

　　三、適用原則

　　有源醫(yī)療器械的某一安全相關(guān)特性或所聲稱的性能可能隨時(shí)間推移而退化，則該器械需提供“使用期限”。在分析產(chǎn)品可能退化的特性時(shí)，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。通過采取措施，保證在使用期限內(nèi)產(chǎn)品的安全有效性能不會降低到不可接受的程度。醫(yī)療器械注冊人應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)生命周期過程中通過風(fēng)險(xiǎn)分析動態(tài)評價(jià)產(chǎn)品的使用期限。當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)未發(fā)生不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，可維持上市前確定的預(yù)期使用期限;或經(jīng)重新評估，也可以按法規(guī)要求延長上市前確定的預(yù)期使用期限;當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)其安全有效性能降低到風(fēng)險(xiǎn)不可接受的程度時(shí)，相關(guān)責(zé)任方(醫(yī)療器械注冊人和/或使用機(jī)構(gòu))應(yīng)評估該風(fēng)險(xiǎn)并采取相應(yīng)措施。

　　如果器械旨在治療危及生命的疾病且性能易于退化(例如起搏器)，則產(chǎn)品必須給出使用期限，且應(yīng)保證在使用期限內(nèi)失效率接近零。

　　四、評價(jià)方式

　　醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人確定產(chǎn)品使用期限的方式一般有兩種，一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人根據(jù)評價(jià)或經(jīng)驗(yàn)預(yù)先設(shè)定使用期限，通過一種或多種方法進(jìn)行驗(yàn)證證明預(yù)先設(shè)定值的合理性;一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人不預(yù)先設(shè)定期限值，通過一種或多種方法最終確定產(chǎn)品的使用期限。

　　五、評價(jià)路徑

　　評價(jià)路徑1為直接對產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證?？梢詫υ摦a(chǎn)品進(jìn)行使用狀態(tài)列舉，完整分析出臨床使用的情況，直接進(jìn)行產(chǎn)品的實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)或者加速老化試驗(yàn)等。試驗(yàn)時(shí)需參考臨床使用頻率和強(qiáng)度、使用環(huán)境的要求。

　　評價(jià)路徑2為通過將產(chǎn)品(系統(tǒng))分解為不同子系統(tǒng)/部件的方式進(jìn)行評價(jià)。首先應(yīng)詳細(xì)分析分解關(guān)系，在此基礎(chǔ)上通過不同的分解方式(如將產(chǎn)品分為關(guān)鍵部件及非關(guān)鍵部件和/或特征部件及非特征部件和/或可更換部件及不可更換部件和/或運(yùn)動部件及非運(yùn)動部件和/或電子部件及機(jī)械部件等)確定產(chǎn)品的使用期限(詳見圖1)。

　　六、影響因素

　　使用期限不僅與產(chǎn)品相關(guān)，也與產(chǎn)品的使用環(huán)境、使用產(chǎn)品上市前的預(yù)期使用期限的分析及上市后產(chǎn)品的監(jiān)測、使用等過程中的其他因素相關(guān)(詳見圖2)。為了確定有源醫(yī)療器械的使用期限，應(yīng)綜合考慮不同的影響因素。由于存在影響產(chǎn)品使用期限的因素有許多，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人可能無法控制所有因素，但如果考慮得當(dāng)，可以使這些因素對產(chǎn)品性能的影響最小化。另一方面，沒有一套詳盡的標(biāo)準(zhǔn)適用于所有醫(yī)療器械，醫(yī)療器械注冊人應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)器械的特點(diǎn)，分析影響該器械的因素。

　　有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關(guān)鍵部件、使用頻率和強(qiáng)度、運(yùn)輸儲存及使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維護(hù)維修情況及商業(yè)因素等。注冊申請人可通過對上述因素的分析確定產(chǎn)品的預(yù)期使用期限。醫(yī)療器械注冊人應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)生命周期過程中通過風(fēng)險(xiǎn)分析動態(tài)評價(jià)產(chǎn)品的使用期限。另外，在產(chǎn)品使用過程中，對產(chǎn)品的維修、維護(hù)和保養(yǎng)可能是必須的。

　　以下列出可能對產(chǎn)品使用期限產(chǎn)生影響的幾個(gè)因素：

　　(一)關(guān)鍵部件

　　有源醫(yī)療器械一般由多個(gè)部件組成，其中發(fā)揮重要作用，與產(chǎn)品預(yù)期用途息息相關(guān)的部件可作為關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件的使用期限一般影響整機(jī)的使用期限。在評估關(guān)鍵部件時(shí)，可能需要考慮以下方面內(nèi)容：關(guān)鍵部件的安全有效性能(例如電介質(zhì)強(qiáng)度、電阻、機(jī)械強(qiáng)度或電池電量等理化特性)是否會隨時(shí)間退化?關(guān)鍵部件之間是否存在相互作用，導(dǎo)致實(shí)施預(yù)期功能的能力發(fā)生退化?不同生產(chǎn)制造過程或生產(chǎn)制造過程的改變是否對關(guān)鍵部件長期使用性能產(chǎn)生影響?

　　(二)使用頻率和強(qiáng)度

　　在同樣的使用環(huán)境等條件下，臨床使用頻繁或者使用強(qiáng)度較高的產(chǎn)品，其使用期限通常要短于使用次數(shù)較少且強(qiáng)度較低的產(chǎn)品。

　　產(chǎn)品或部件的臨床參考使用頻率既可以包括使用次數(shù)，連續(xù)工作時(shí)長，也可以包括一系列的臨床應(yīng)用場景，或是各種因素的組合。醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)按照臨床使用情況評估產(chǎn)品的使用頻率。

　　產(chǎn)品或部件使用期限的使用強(qiáng)度可包含產(chǎn)品臨床正常使用情況或極限使用情況，例如正常/最大功率運(yùn)行，正常/最大電壓，正常/最大電流等情況，也可通過極限壓力測試對產(chǎn)品的使用強(qiáng)度進(jìn)行驗(yàn)證。

　　對有源植入式醫(yī)療器械，如果該醫(yī)療器械配有植入式電源，則隨機(jī)文件應(yīng)提供有關(guān)信息以便估計(jì)當(dāng)醫(yī)療器械被調(diào)整到醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人規(guī)定的標(biāo)稱設(shè)定值和調(diào)整到實(shí)際臨床應(yīng)用最高消耗電流組合參數(shù)時(shí)電源的使用期限。

　　(三)運(yùn)輸、儲存及使用環(huán)境

　　某些受環(huán)境影響大，容易老化的產(chǎn)品/部件，即使處于儲存階段放置不用也會減少其使用期限。另外，某些受運(yùn)輸過程影響大的產(chǎn)品/部件，使用期限也可能會受影響。因此，評估產(chǎn)品和部件的使用期限時(shí)應(yīng)考慮隨機(jī)文件中所述的極限運(yùn)輸及儲存和使用環(huán)境條件，如溫度、濕度、空氣壓力、可見光照、其他輻射、振動、沖擊、堆碼等環(huán)境及機(jī)械條件對其帶來的腐蝕、老化、機(jī)械磨損或材料降解等影響。應(yīng)保證產(chǎn)品的使用期限可滿足運(yùn)輸、儲存及使用的要求。若通過風(fēng)險(xiǎn)分析后運(yùn)輸、儲存及使用環(huán)境條件并不會對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，則上述條件可不作為使用期限判定的重點(diǎn)內(nèi)容。

　　(四)清洗消毒

　　產(chǎn)品的使用過程中可能會涉及清洗和消毒。該過程中的升溫或干燥程序以及化學(xué)物質(zhì)殘留產(chǎn)生累積效應(yīng)可能會對產(chǎn)品性能產(chǎn)生退化影響，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)評估其對產(chǎn)品使用期限的影響。

　　(五)包裝和滅菌

　　不同的滅菌方式(蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、射線滅菌等)和包裝方式對產(chǎn)品的使用期限會產(chǎn)生不同的影響。除了評估其對產(chǎn)品的影響，還需要考慮各自的滅菌有效期特性。如在醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人滅菌環(huán)節(jié)/終端用戶滅菌環(huán)節(jié)應(yīng)考慮滅菌工藝(方法和參數(shù))等對產(chǎn)品使用期限的影響。

　　(六)部件維護(hù)維修情況

　　在考慮產(chǎn)品使用期限時(shí)，對產(chǎn)品的維修、維護(hù)和保養(yǎng)可能是必須的。應(yīng)考慮產(chǎn)品的維修、維護(hù)及部件的更換等因素對產(chǎn)品使用期限的影響。

　　(七)商業(yè)因素

　　商業(yè)因素包括銷售策略、售后服務(wù)等，有些有源醫(yī)療器械的使用期限會根據(jù)該因素而確定。

　　七、評價(jià)方法

　　對產(chǎn)品的使用期限進(jìn)行評價(jià)時(shí)，首先應(yīng)制定評價(jià)方案，在方案中制定產(chǎn)品的采樣計(jì)劃，包括收集產(chǎn)品/部件的目的、選取產(chǎn)品/部件的數(shù)量及理由、選擇標(biāo)準(zhǔn)和要采樣的批次;結(jié)合如第六部分所述的影響因素，明確使用期限評價(jià)時(shí)所采用的具體評估分析方法，其次應(yīng)按照評價(jià)方案進(jìn)行測試或通過其他過程得出結(jié)果，最終形成分析報(bào)告。

　　產(chǎn)品使用期限的具體評估分析方法包括：

　　(一)對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件使用加速老化試驗(yàn)(詳見附1)進(jìn)行前瞻性研究，和/或用實(shí)時(shí)老化相關(guān)性進(jìn)行驗(yàn)證;

　　(二)使用本產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行匯總研究，其可能涉及樣本的測試、安裝使用情況、維修率或維修記錄、投訴歷史或公開文獻(xiàn)的研究等;

　　(三)對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件的可靠性評估分析方法、模擬測試方法或其他理論及仿真計(jì)算方法。

　　以上方法均可以單獨(dú)或組合采用。也可以采用其他合理、科學(xué)的方法。

　　(一)不同部件的測試驗(yàn)證

　　關(guān)鍵電子部件的使用期限分析可以依據(jù)可靠性預(yù)計(jì)或可靠性仿真等分析方法來評估。機(jī)械部件的使用期限分析可以采用壽命加速試驗(yàn)或者直接進(jìn)行臨床場景累計(jì)試驗(yàn)。例如：預(yù)期機(jī)械臂在10年內(nèi)伸縮10萬次，那么可以通過10萬次機(jī)械試驗(yàn)之后觀察機(jī)械臂的狀態(tài)得出結(jié)論。進(jìn)行加速試驗(yàn)的部件，需制定加速試驗(yàn)的理論模型，給出加速因子的計(jì)算方法。

　　(二)類比的原則

　　同類產(chǎn)品或者同類部件應(yīng)是硬件結(jié)構(gòu)基本一致，材料基本一致，電氣性能指標(biāo)(電壓，功率，電流)接近，主要的工藝流程類似，工作環(huán)境和臨床參考使用強(qiáng)度接近的產(chǎn)品或部件。

　　1.如果通過對同類產(chǎn)品的類比分析來評價(jià)產(chǎn)品的使用期限需給出詳細(xì)的對比信息。

　　基本信息應(yīng)包括：名稱，型號，規(guī)格或配置，注冊人。

　　技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)和工藝特點(diǎn)。這些技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合實(shí)際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部分性能指標(biāo)，主要的工藝名稱等。

　　基準(zhǔn)條件信息包括：使用氣候環(huán)境(溫度，濕度，氣壓)，機(jī)械環(huán)境(振動耐受特性，碰撞耐受特性)，臨床參考使用頻率和強(qiáng)度等。

　　2.如果通過部件的類比分析來評價(jià)部件的使用期限時(shí)除了需要提供上述1中的信息外，還應(yīng)給出部件的如下信息：

　　基本信息應(yīng)包括：名稱，型號，規(guī)格或配置，生產(chǎn)企業(yè)。

　　技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)和工藝特點(diǎn)。這些技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合實(shí)際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部件性能指標(biāo)，接口規(guī)范。

　　基準(zhǔn)條件信息包括：使用氣候環(huán)境(溫度，濕度，氣壓)，機(jī)械環(huán)境(振動耐受特性，碰撞耐受特性)，臨床參考使用頻率和強(qiáng)度等。

　　(三)經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)

　　可通過國內(nèi)外上市同類產(chǎn)品的使用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析推斷出申報(bào)產(chǎn)品的使用期限。使用已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行使用期限估計(jì)時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的如下特性：

　　1.真實(shí)性：市場數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)可靠;

　　2.充足性：達(dá)到聲明的使用期限的市場數(shù)據(jù)應(yīng)足夠多、覆蓋足夠長的時(shí)間，以便統(tǒng)計(jì)分析;

　　3.無偏性：不能有偏向性或者選擇性的提供市場數(shù)據(jù);

　　4.溯源性：數(shù)據(jù)應(yīng)可溯源，且數(shù)據(jù)的追蹤鏈應(yīng)是可靠的。

　　應(yīng)提供具有上述特性數(shù)據(jù)的分布信息，給出置信區(qū)間。

　　八、使用期限的說明

　　按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號)和《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號)，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)在研究資料、說明書及標(biāo)簽等注冊文件中明確有源醫(yī)療器械的使用期限，同時(shí)應(yīng)在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料中考慮。若產(chǎn)品發(fā)生與使用期限相關(guān)的變更時(shí)，應(yīng)重新考慮各因素對使用期限的影響。當(dāng)醫(yī)療器械標(biāo)簽由于大小受限而無法標(biāo)明使用期限全部內(nèi)容的，可在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

　　使用期限可以用時(shí)間段來表示，可以用使用次數(shù)來表示，也可以通過臨床使用情況將次數(shù)換算為時(shí)間段。使用期限應(yīng)與產(chǎn)品的使用環(huán)境條件、使用頻率等影響因素同時(shí)給出。

　　在考慮產(chǎn)品使用期限時(shí)，對產(chǎn)品的維修、維護(hù)和保養(yǎng)可能是必須的。同時(shí)產(chǎn)品可用度和維修時(shí)間率應(yīng)符合合理的要求?？捎枚炔粦?yīng)太小，維修時(shí)間率不應(yīng)太大。產(chǎn)品的維修、維護(hù)信息和可更換部件的更換方法應(yīng)在隨機(jī)文件中予以說明。

　　醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)提供產(chǎn)品使用期限的分析報(bào)告(分析報(bào)告及舉例詳見附2)。若有關(guān)鍵部件，一般情況下應(yīng)提供關(guān)鍵部件的使用期限，綜合評價(jià)產(chǎn)品的使用期限。針對具體產(chǎn)品的使用期限，除了考慮本指導(dǎo)原則的要求，應(yīng)同時(shí)參考具體產(chǎn)品的指導(dǎo)原則提供相應(yīng)資料。如申報(bào)X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備，應(yīng)同時(shí)參考《X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

　　九、參考文獻(xiàn)(略)

　　附1

　　方法介紹

　　以下方法作為參考：

　　一、加速壽命試驗(yàn)。在進(jìn)行合理工程、統(tǒng)計(jì)假設(shè)及不改變產(chǎn)品故障模式和故障機(jī)理的基礎(chǔ)上，利用與物理失效規(guī)律相關(guān)的統(tǒng)計(jì)模型對在超出正常應(yīng)力水平的加速環(huán)境下獲得的可靠性信息進(jìn)行轉(zhuǎn)換，得到試件在額定應(yīng)力水平下可靠性特征的可復(fù)現(xiàn)的數(shù)值估計(jì)的一種試驗(yàn)方法。每個(gè)加速模型都有其適用范圍，在選擇相應(yīng)的加速模型時(shí)應(yīng)考慮其適用于試驗(yàn)應(yīng)力的類型和試驗(yàn)對象。

　　進(jìn)行加速壽命試驗(yàn)必須確定一系列的參數(shù)，包括(但不限于)：試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、樣本數(shù)量、試驗(yàn)?zāi)康?、要求的置信度、需求的精度、加速因子、?shí)際使用環(huán)境、試驗(yàn)環(huán)境、加速因子計(jì)算、威布爾分布等。

　　加速因子是加速壽命試驗(yàn)的一個(gè)重要參數(shù)。它是正常應(yīng)力下壽命特征值與加速應(yīng)力下產(chǎn)品壽命特征值比值，也可稱為加速系數(shù)，是一個(gè)無量綱數(shù)。加速因子反映加速壽命試驗(yàn)中某加速應(yīng)力水平的加速效果，即是加速應(yīng)力的函數(shù)。

　　有源醫(yī)療器械的加速模型有多種，可參考GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》。

　　二、對有源植入物而言，大多數(shù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)使用壽命都為幾年。因此，在上市前以獲取準(zhǔn)確的故障時(shí)間或使用壽命信息為目的的試驗(yàn)常常是不可行的。公認(rèn)的辦法是改變試驗(yàn)環(huán)境(加速試驗(yàn))，以縮短獲得信息所需的時(shí)間。只要符合下列條件，從這種試驗(yàn)結(jié)果中可以得到在更良好環(huán)境下的醫(yī)療器械的壽命特性：

　　a)在加速環(huán)境下觀察到的故障與在使用狀態(tài)下的觀察到的故障其形式相同;而且b)對從加速環(huán)境下的表現(xiàn)推斷出使用狀態(tài)下的表現(xiàn)能夠有一定程度的保證。