附件：I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年第6號(hào)）.doc

I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品，是指所用原材料限定于由動(dòng)物（牛、豬、鼠、魚等）的組織（皮膚、肌腱、骨骼等）提取、分離及純化（交聯(lián)或非交聯(lián)）得到的I型膠原蛋白，可采用不同的物理、化學(xué)交聯(lián)方法及其它工藝制備而成的凝膠狀支架產(chǎn)品。

該指導(dǎo)原則不適用于重組膠原蛋白制成的產(chǎn)品，也不包括含細(xì)胞（如軟骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）、生物因子（如干細(xì)胞生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白）等的產(chǎn)品，亦不包括預(yù)期與細(xì)胞或生物活性因子組合使用的產(chǎn)品。相關(guān)藥械組合產(chǎn)品應(yīng)遵循其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則等的要求，復(fù)合其他材料制備的特殊設(shè)計(jì)及其他軟骨修復(fù)產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的命名需采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、固化方式、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)法規(guī)的要求。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-10，管理類別為III類。

（一）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

需全面描述產(chǎn)品I型膠原蛋白及其它成分的含量、純度及來源，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形式（產(chǎn)品組件的結(jié)構(gòu)示意圖和/或?qū)嵨飯D）、主要成型工藝、工作原理、交付狀態(tài)、滅菌方式及貨架有效期等，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等。

2.作用機(jī)理

需描述產(chǎn)品的作用機(jī)理，建議提供產(chǎn)品的操作步驟說明及圖示。

3.產(chǎn)品適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能和功能相符。

3.1適用范圍

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語或名詞。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品一般用于限定面積的軟骨缺損的修復(fù)，需明確預(yù)期手術(shù)術(shù)式、植入部位、缺損面積及與其組合使用的其它器械和醫(yī)療產(chǎn)品。

3.2預(yù)期使用環(huán)境

明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)的條件），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

3.3適用人群

明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

3.4禁忌證

如適用，通過風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估后，針對(duì)某些疾病、情況或特定的人群，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說明，如對(duì)產(chǎn)品材料成分過敏的人群。

4.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格

提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。對(duì)于存在多種型號(hào)、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)、規(guī)格的區(qū)別，采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。需提供體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征的關(guān)鍵信息，如成分配比、體積或重量、產(chǎn)品裝量等。

5.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請(qǐng)人需綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)，同時(shí)列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍、作用方式、臨床應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理和新功能。

6.包裝說明

提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對(duì)于具有微生物限度要求的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識(shí)包裝的完整性。

（二）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。動(dòng)物源性來源產(chǎn)品宜參考YY/T 0771標(biāo)準(zhǔn)、《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）提供風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊(cè)和已在境外上市產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則、相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過充分的驗(yàn)證。

3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分的說明

列表說明產(chǎn)品的型號(hào)、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的劃分說明，明示產(chǎn)品組成及結(jié)構(gòu)。推薦采用圖示和/或表格的方式。

3.2性能指標(biāo)

根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇適用的項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)定，例如外觀（如性狀、顏色）、可見異物、裝量、膠原蛋白含量、復(fù)合成分含量（若適用）、總糖含量、脂肪含量、雜蛋白分析、水分、酸堿度、熾灼殘?jiān)?、酸水解產(chǎn)物、色氨酸檢查（去端肽時(shí)）、重金屬總量和微量元素、添加劑（包括溶劑）殘留、交聯(lián)劑殘留（若適用）、無菌性、環(huán)氧乙烷殘留（若適用）、細(xì)菌內(nèi)毒素等。建議設(shè)定凝膠化相關(guān)的性能。

若使用容器包裝（如預(yù)灌封注射器），并包含配合使用的附件（如注射針），應(yīng)制定相關(guān)適用的性能指標(biāo)（如預(yù)灌封注射器性能指標(biāo)、注射針性能指標(biāo)，及推擠力、可注射性能等）。

3.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻(xiàn)中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；非標(biāo)準(zhǔn)化檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

產(chǎn)品材料的理化性能特征，以資料性附錄形式體現(xiàn)。對(duì)于膠原材料，一般需考慮膠原蛋白分子量（含動(dòng)力黏度）、膠原蛋白純度、肽圖，同時(shí)建議考慮膠原蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩(wěn)定性、膠原蛋白-細(xì)胞相互作用等。附錄中可不包含原材料各項(xiàng)性能指標(biāo)的具體檢驗(yàn)方法。

4.研究資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，申請(qǐng)人需建立測(cè)試方法的方法學(xué)驗(yàn)證。

需提供產(chǎn)品材料和產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)理化及生物性能的研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時(shí)，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對(duì)比，以證明其安全有效性。研究資料選擇適用的項(xiàng)目進(jìn)行研究驗(yàn)證，主要包括但不限于如下研究項(xiàng)目：

4.1化學(xué)/材料表征研究

4.1.1膠原蛋白材料表征

需明確產(chǎn)品I型膠原的具體來源及其制備工藝。膠原蛋白材料的表征至少需包括如下項(xiàng)目：

4.1.1.1 I型膠原蛋白分子量

采用電泳法測(cè)定膠原蛋白分子量時(shí)，按照YY/T1805.2《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 膠原蛋白 第2部分 I型膠原蛋白分子量檢測(cè)十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法》進(jìn)行測(cè)試。非變性條件下，膠原蛋白分子量可用分子排阻色譜法檢測(cè)，具體方法參照《組織工程醫(yī)療器械 膠原蛋白》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定進(jìn)行。

4.1.1.2 I型膠原蛋白純度

按照《中華人民共和國藥典》“色譜法”的 “分子排阻色譜法”測(cè)定，按面積歸一化法計(jì)算純度。

膠原蛋白具有其他蛋白所沒有的三股螺旋結(jié)構(gòu)，可以在特異性的膠原蛋白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸；而非膠原蛋白卻不會(huì)受到膠原蛋白酶的水解作用。因此，可以利用膠原蛋白酶水解樣品，結(jié)合考馬斯亮藍(lán)對(duì)牛血清白蛋白染色極限的確定，檢測(cè)膠原蛋白樣品中所含雜蛋白總量，進(jìn)而通過相應(yīng)計(jì)算得到膠原蛋白純度。具體方法參照《組織工程醫(yī)療器械 膠原蛋白》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定進(jìn)行。

4.1.1.3 肽圖

按照《中華人民共和國藥典》“肽圖檢查法”規(guī)定的方法進(jìn)行。

4.1.1.4其它

隨著相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的更新，需進(jìn)一步開展膠原蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)分析、膠原蛋白自組裝性能（非交聯(lián)產(chǎn)品）、端肽去除程度（若適用）、熱穩(wěn)定性、膠原蛋白-細(xì)胞相互作用等研究。

4.1.2產(chǎn)品組成成分表征

4.1.2.1 I型膠原蛋白鑒別

紅外分光光度法、拉曼光譜法、特征多肽測(cè)定法、免疫印跡法、酶聯(lián)免疫法等可用于膠原蛋白鑒別，宜選擇一種或多種方法進(jìn)行膠原蛋白來源動(dòng)物種屬和/或型別的鑒別。也可選擇其他經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行膠原蛋白的鑒別。

4.1.2.2膠原蛋白含量

膠原蛋白含量可用總蛋白含量和純度計(jì)算?？偟鞍缀康臏y(cè)定按照YY/T 1511附錄A“凱氏定氮法蛋白含量測(cè)定”進(jìn)行，或按照《中華人民共和國藥典》“蛋白質(zhì)含量測(cè)定法 第三法 雙縮脲法”進(jìn)行測(cè)定。若使用凱氏定氮法，需明確和驗(yàn)證氮轉(zhuǎn)換為膠原蛋白的換算系數(shù)。

羥脯氨酸是膠原蛋白中含有的特異性氨基酸，分析測(cè)定羥脯氨酸含量后，可以計(jì)算出膠原蛋白的含量，可參照YY/T 0954《無源外科植入物 I型膠原蛋白植入劑》規(guī)定的方法進(jìn)行。

4.1.2.3 總糖含量

參照《組織工程醫(yī)療器械 膠原蛋白》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定進(jìn)行。

4.1.2.4脂肪含量

可參照GB 5009.6《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品中脂肪的測(cè)定》的規(guī)定進(jìn)行測(cè)定。

4.1.2.5伴生的其他類型膠原

與I型膠原伴生的其他型別的膠原對(duì)I型膠原自組裝有影響，應(yīng)評(píng)估和控制其在終產(chǎn)品中的含量，以確保產(chǎn)品批次間的一致性。其中，III型膠原作為I型膠原主要的伴生膠原，可以采用天狼猩紅染色或者更精確的免疫組化、免疫熒光、ELISA等技術(shù)對(duì)I型和III型膠原進(jìn)行鑒別與量化。

4.1.2.6重金屬總量和微量元素

其中，重金屬總量以鉛（Pb）計(jì)。取膠原熾灼殘?jiān)逻z留的殘?jiān)?，按照《中華人民共和國藥典》0821重金屬檢查法第二法進(jìn)行。

微量元素按照《中華人民共和國藥典》 “原子吸收分光光度法”、“電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法”、“電感耦合等離子體質(zhì)譜法”或相當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行測(cè)定。

4.1.2.7有毒物殘留

I型膠原提取制備過程中，可能存在有毒成分如三氯甲烷、過氧乙酸等殘留。參照《中華人民共和國藥典》相應(yīng)檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)試。

4.1.2.8酸堿度

酸堿度（pH值）是影響膠原分子發(fā)生自組裝的關(guān)鍵條件，pH為7.0-7.5 的膠原溶液可以順利地形成凝膠且成膠時(shí)間和成膠效果不會(huì)受到明顯的影響。按照《中華人民共和國藥典》 四部通則0631的pH值測(cè)定法，取膠原凝膠前驅(qū)體溶液，采用酸度計(jì)測(cè)定pH值。

4.1.2.9外源性DNA殘留

按照《中華人民共和國藥典》四部3407外源性DNA殘留量測(cè)定法“熒光染色法”或“定量PCR法”進(jìn)行?；蛘邊⒄誝Y/T 1876《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 動(dòng)物源性生物材料DNA殘留量測(cè)定法：熒光染色法》中規(guī)定方法測(cè)試。

4.1.2.10 α-Gal抗原殘留

α-半乳糖基抗原（簡稱 Gal 抗原）是動(dòng)物組織、器官移植到人體引起超急性免疫排斥反應(yīng)的主要靶抗原，廣泛存在于牛、豬和其他低等動(dòng)物體內(nèi)，人體由于有 2 個(gè)堿基錯(cuò)位變異而不表達(dá) Gal 抗原，但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗體，因此當(dāng)人體接受含有 Gal 抗原的組織或生物材料時(shí)就會(huì)引起補(bǔ)體介導(dǎo)的抗體依賴型細(xì)胞毒性效應(yīng)，引起免疫排斥及免疫毒理反應(yīng)。Gal 抗原缺失小鼠已被廣泛應(yīng)用于異種免疫原性評(píng)價(jià)。參照YY/T 1561《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 動(dòng)物源性支架材料殘留α-Gal抗原檢測(cè)》中規(guī)定方法進(jìn)行測(cè)試。

4.1.2.11 EO殘留

對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后產(chǎn)品的EO殘留量的可耐受接觸限量，建議參考GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷殘留量》中4.3.5.2的要求進(jìn)行規(guī)定。

4.2物理和機(jī)械性能研究

4.2.1凝膠化性能和可注射性

凝膠化性能對(duì)原位注射賦型的膠原水凝膠非常重要，若適用，可以通過傾斜法、濁度法、光散射法以及動(dòng)態(tài)流變儀等檢測(cè)手段表征膠原分子聚合動(dòng)力學(xué)、聚合能力、凝膠化時(shí)間等。

4.2.1.1凝膠化性能

宜確定產(chǎn)品的凝膠化時(shí)間，可采取已經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證的測(cè)試方法，例如管傾斜試驗(yàn)和動(dòng)態(tài)流變學(xué)測(cè)試等。凝膠交聯(lián)度在很大程度上影響著物理性能，實(shí)際交聯(lián)程度與理論交聯(lián)程度的比值可直接反映交聯(lián)度，故在適用的情況下，推薦測(cè)定產(chǎn)品的交聯(lián)程度。在某些情況下，可簡單地通過計(jì)算成膠后浸出物的比例來反映水凝膠交聯(lián)程度。

4.2.1.2可注射性

主要考慮宏觀可注射性，通過壓縮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)推動(dòng)注射器所需力大小，考察不同條件下（儲(chǔ)存時(shí)間、注射濃度、溫度、針頭大小等）其可注射性能。鼓勵(lì)測(cè)量剪切粘度變化，進(jìn)行剪切變稀表征。

4.2.2水性環(huán)境下的形態(tài)穩(wěn)定性

4.2.2.1溶脹或收縮性能

正常軟骨的含水率較高，維持著良好的營養(yǎng)物質(zhì)透過性能，高的含水率有利于支架材料相關(guān)營養(yǎng)物質(zhì)的滲透運(yùn)輸。建議通過測(cè)定材料浸泡前后的質(zhì)量或者體積變化對(duì)材料的溶脹速率、或收縮性能進(jìn)行表征。

4.2.2.2保水性

制備好的水凝膠放置在手術(shù)的正常條件下，記錄溫濕度變化，在一段時(shí)間內(nèi)測(cè)定凝膠的質(zhì)量變化，用質(zhì)量百分?jǐn)?shù)表示。前后質(zhì)量差與初始質(zhì)量之比定義為質(zhì)量變化百分比。

4.2.3力學(xué)性能

機(jī)械性能或者粘彈性在影響細(xì)胞行為與細(xì)胞誘導(dǎo)的基質(zhì)重塑中具有重要作用。根據(jù)材料的形態(tài)與大小選擇，可通過流變儀、動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀、納米壓痕儀等對(duì)膠原水凝膠力學(xué)性能（壓縮、剪切等模式）與粘彈性（蠕變、應(yīng)力松弛、動(dòng)態(tài)力學(xué)）進(jìn)行測(cè)試。需注意材料模量等與組織的匹配度及其在體內(nèi)生物力學(xué)微環(huán)境影響下的穩(wěn)定性。

4.2.3.1彈性模量

可以以動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀對(duì)樣品進(jìn)行壓縮測(cè)試，分析其壓縮曲線，在低形變線性彈性區(qū)計(jì)算樣品的彈性模量。

4.2.3.2蠕變和應(yīng)力松弛

宜在應(yīng)力松弛表征時(shí)，固定材料形變，觀察應(yīng)力隨時(shí)間的變化趨勢(shì)；在蠕變行為表征時(shí)，固定材料的初始應(yīng)力，觀察形變隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。

4.2.3.3抗疲勞性能

對(duì)于承重部位的軟骨，在人的日?；顒?dòng)中要經(jīng)歷反復(fù)的擠壓，因此對(duì)于膠原水凝膠軟骨修復(fù)材料的抗疲勞力學(xué)性能也提出了相應(yīng)的要求?？刹捎冕槍?duì)液體浸沒式材料的動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀等儀器對(duì)水凝膠的抗疲勞性能進(jìn)行考察，通過壓縮加載-卸載循環(huán)研究水凝膠的能量耗散，膠原水凝膠樣品被壓縮到一定應(yīng)變下循環(huán)若干次。建議根據(jù)應(yīng)力應(yīng)變定義出能量耗散方程，并得出樣品的循環(huán)壓縮強(qiáng)度。

4.2.3.4 體外組織結(jié)合性能

若其他理化性能測(cè)試不足以判定產(chǎn)品在軟骨缺損部位的固位能力，建議申請(qǐng)人利用體外模型進(jìn)行產(chǎn)品與組織結(jié)合性能的研究，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

4.2.4微觀結(jié)構(gòu)

膠原水凝膠的纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模擬了細(xì)胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞的粘附、鋪展和分化?？蓪⑺z樣品經(jīng)液氮處理后凍干，通過掃描電子顯微鏡觀察纖維形態(tài)、直徑、分布以及多孔結(jié)構(gòu)。拍攝后的圖像可采用Image J等圖像處理軟件對(duì)其進(jìn)行處理和數(shù)據(jù)收集，而后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算，但凍干過程引起了凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變，故僅作為間接評(píng)價(jià)方法?；蛘?，水凝膠樣品直接采用低溫掃描電子顯微鏡或環(huán)境掃描電子顯微鏡對(duì)樣品的孔結(jié)構(gòu)、纖維形態(tài)等進(jìn)行表征。

4.2.5傳質(zhì)性能

物質(zhì)傳遞性能指細(xì)胞、營養(yǎng)、廢物物質(zhì)向基質(zhì)中或者在基質(zhì)中擴(kuò)散的能力，可通過熒光染料-共聚焦顯微鏡、擴(kuò)散室、光密度分析等表征。材料需有利于細(xì)胞黏附、遷移和增殖；有利于氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)傳輸；有利于代謝物的排出和組織的長入。

為檢測(cè)膠原水凝膠營養(yǎng)物質(zhì)的透過性能，可采用氯化鈉作為營養(yǎng)物質(zhì)中離子性物質(zhì)的代表，色氨酸作為小分子營養(yǎng)物質(zhì)的代表，測(cè)定氯化鈉和色氨酸的透過率；同時(shí)，可通過共聚焦顯微鏡觀察熒光蛋白分子的擴(kuò)散來表征水凝膠對(duì)蛋白分子的透過率。

4.3生物學(xué)特性研究

4.3.1生物相容性評(píng)價(jià)資料

生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指南》，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期接觸部位和累積使用的接觸時(shí)間，必要時(shí)開展生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性。需結(jié)合物理和/或化學(xué)表征、降解性能等論證產(chǎn)品在上述各項(xiàng)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)的安全性。

4.3.2產(chǎn)品與細(xì)胞相互作用研究

對(duì)產(chǎn)品與軟骨修復(fù)相關(guān)的材料-細(xì)胞相互作用性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，一般可開展產(chǎn)品對(duì)細(xì)胞的粘附、遷移、增殖、分化等影響的生物學(xué)性能評(píng)價(jià)試驗(yàn)。可參考《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 軟骨支架與細(xì)胞相互作用的評(píng)價(jià)試驗(yàn)》等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)方法。

在擬進(jìn)行體外模擬研究而設(shè)定體外試驗(yàn)參數(shù)時(shí)，宜充分考慮與產(chǎn)品修復(fù)再生關(guān)節(jié)軟骨相關(guān)的體內(nèi)因素，如細(xì)胞類型、細(xì)胞數(shù)量、力學(xué)刺激等。用作體外研究的產(chǎn)品樣品宜具有代表性，需注意樣品尺寸（厚度）與申報(bào)產(chǎn)品的差異對(duì)體外試驗(yàn)結(jié)果的影響。體外細(xì)胞試驗(yàn)宜選擇預(yù)期體內(nèi)發(fā)揮修復(fù)再生作用的主要細(xì)胞類型，細(xì)胞接種方式、細(xì)胞接種數(shù)量要能與植入后初期/早期能長入/遷移入產(chǎn)品的方式和細(xì)胞數(shù)量相適宜。需要對(duì)采用的細(xì)胞培養(yǎng)條件提供合理化理由，例如考慮體內(nèi)軟骨修復(fù)時(shí)的體液環(huán)境/軟骨的營養(yǎng)方式等，可考慮采用無血清培養(yǎng)基或低百分比含量血清的培養(yǎng)基、低氧培養(yǎng)條件等。體外細(xì)胞試驗(yàn)也可考慮施加力學(xué)刺激，例如靜水壓。

4.3.3生物安全性評(píng)價(jià)資料

可參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提供產(chǎn)品免疫原性評(píng)價(jià)資料以及病毒滅活評(píng)價(jià)資料。

Ⅰ型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的免疫原性的研究、評(píng)價(jià)與控制資料主要包括：免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料、免疫毒理學(xué)試驗(yàn)資料、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的質(zhì)量控制資料以及免疫原性相關(guān)不良事件資料等。應(yīng)對(duì)熱原進(jìn)行控制，致熱反應(yīng)推薦采用家兔法。且應(yīng)將內(nèi)毒素水平控制列入出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目。對(duì)于通過提純?nèi)コ庖咴晕镔|(zhì)的Ⅰ型膠原蛋白，可通過雜蛋白的含量指標(biāo)進(jìn)行控制；對(duì)于通過脫細(xì)胞工藝去除免疫原性物質(zhì)的Ⅰ型膠原蛋白，應(yīng)考慮殘留細(xì)胞數(shù)量、殘留DNA數(shù)量和/或殘留α-Gal抗原的數(shù)量等指標(biāo)。注冊(cè)申請(qǐng)人宜根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項(xiàng)目，如端肽、損傷相關(guān)的分子模式、核酸降解酶以及特異性抗體檢測(cè)，對(duì)于以上列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦應(yīng)說明具體理由。

在選擇免疫學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目和設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)充分考慮人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬差異。Gal抗原缺失動(dòng)物可能是評(píng)價(jià)動(dòng)物源性生物材料免疫原性的合適模型。如果結(jié)合“植入材料特異性抗體檢測(cè)”，可以同時(shí)檢測(cè)特異性抗Gal抗體之外的材料特異性抗體。

在參考GB/T 16886.20分析選擇體外免疫學(xué)試驗(yàn)時(shí)，要充分考慮樣品制備的合理性，比如使用浸提液用于實(shí)驗(yàn)樣品時(shí)要充分分析和證明抗原物質(zhì)全部被有效浸提出來，客觀地分析實(shí)驗(yàn)體系的局限性。建議參考最新文獻(xiàn)研究，合理選擇體外免疫學(xué)試驗(yàn)方法，客觀評(píng)價(jià)異種免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于病毒滅活，若產(chǎn)品采用常見的工藝，如有機(jī)物、射線、強(qiáng)酸等，其過程和方法相對(duì)成熟，申請(qǐng)人可采用文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)對(duì)病毒滅活效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品開展病毒滅活試驗(yàn)驗(yàn)證。鑒于產(chǎn)品主要成分為膠原，宜考慮病毒滅活工藝對(duì)膠原性能的影響，以及對(duì)產(chǎn)品有效性的影響。

4.4體外降解性能

適宜的降解行為對(duì)軟骨組織修復(fù)具有重要作用，需要關(guān)注材料的降解性能。

4.4.1組成成分變化

宜對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)降解產(chǎn)物進(jìn)行組成成分（如氨基酸和多肽）的分析。

4.4.2宏觀形貌變化

宜采用相機(jī)、光學(xué)顯微鏡等對(duì)降解不同程度的材料進(jìn)行宏觀形貌的表征。

4.4.3體積和質(zhì)量的變化

宜在PBS溶液或膠原蛋白酶溶液環(huán)境下，在指定時(shí)間點(diǎn)對(duì)樣品體積和質(zhì)量進(jìn)行測(cè)定。樣品的降解率以質(zhì)量變化率或者體積變化率表示，通過記錄樣品在不同時(shí)間點(diǎn)的降解率，獲得其隨時(shí)間變化的規(guī)律。

4.5動(dòng)物試驗(yàn)研究

4.5.1動(dòng)物試驗(yàn)決策及設(shè)計(jì)

需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。如開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。

對(duì)于I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品，體內(nèi)降解動(dòng)物試驗(yàn)研究可與常規(guī)動(dòng)物試驗(yàn)研究合并開展。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)可以使用兔、犬、豬、羊等不同種屬的動(dòng)物模型，采用形態(tài)學(xué)、組織生物化學(xué)、生物力學(xué)分析等進(jìn)行評(píng)價(jià)。動(dòng)物試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)宜明確的關(guān)鍵內(nèi)容見本指導(dǎo)原則附錄。

4.5.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的選擇

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型應(yīng)符合動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?，建立合適的動(dòng)物疾病模型用于研究，并詳細(xì)說明選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的依據(jù)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量應(yīng)保證結(jié)果具有可靠性，并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。如選擇的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型對(duì)于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全性分析具有局限性，需對(duì)研究結(jié)果的影響進(jìn)行詳細(xì)說明。

研發(fā)產(chǎn)品的生物學(xué)效應(yīng)、機(jī)械性能、降解周期、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，宜盡量選用符合相關(guān)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，有效性評(píng)價(jià)建議包含大動(dòng)物試驗(yàn)。需要考慮I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的固定方式以及材料脫落風(fēng)險(xiǎn)。

4.5.3受試器械、對(duì)照品和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)使用的受試器械和對(duì)照品進(jìn)行詳細(xì)的描述，包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件）、型號(hào)規(guī)格、使用數(shù)量、是否重復(fù)使用等信息。受試器械應(yīng)為典型性產(chǎn)品，對(duì)照品宜優(yōu)先選擇已上市的同類器械作為對(duì)照品，或?qū)φ张R床常用的有效修復(fù)技術(shù)。適當(dāng)時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)中可設(shè)立陰性對(duì)照組和（或）空白對(duì)照組。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量可結(jié)合研究目的、研究假設(shè)（如適用）、文獻(xiàn)信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)等方面估計(jì)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)量，受試器械組關(guān)鍵觀察點(diǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量的設(shè)定需考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)分析需要。另一方面，建議預(yù)估動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)量時(shí)，考慮因各種原因?qū)е聦?shí)驗(yàn)動(dòng)物過早死亡的情況。

4.5.4動(dòng)物試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間

動(dòng)物試驗(yàn)的觀察時(shí)間宜根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，評(píng)價(jià)指標(biāo)及降解周期選擇研究持續(xù)時(shí)間，同時(shí)宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。建議觀察時(shí)間點(diǎn)及觀察指標(biāo)參考YY/T 0606.10。動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)能觀察到產(chǎn)品降解特征且應(yīng)觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收，并且產(chǎn)品對(duì)靶組織及其他組織（如適用）的影響達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。在研究中應(yīng)選擇多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)，其設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)。

4.5.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照臨床標(biāo)準(zhǔn)推薦的療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并表征產(chǎn)品的降解特征。

在動(dòng)物試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行完整的尸檢，包括大體和詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查，評(píng)估指標(biāo)至少包括產(chǎn)品降解、組織再生等情況。建議評(píng)價(jià)指標(biāo)詳見本指導(dǎo)原則附錄。

4.5.6動(dòng)物試驗(yàn)方案和報(bào)告要求

動(dòng)物試驗(yàn)研究方案和研究報(bào)告應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：

試驗(yàn)?zāi)康?/p>

試驗(yàn)器材或試劑

動(dòng)物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動(dòng)物的合理性解釋及

選擇依據(jù)

試驗(yàn)方法（樣品準(zhǔn)備、動(dòng)物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備、

目標(biāo)器官/組織、手術(shù)切口控制等

對(duì)照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

動(dòng)物模型的種類及建立方法

產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間

觀察方法、觀察指標(biāo)與觀察周期

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過程

結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)結(jié)論

有效性標(biāo)準(zhǔn)

安全性指標(biāo)

試驗(yàn)研究的結(jié)論

4.6滅菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。采取終端滅菌的I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

該類產(chǎn)品一般為滅菌包裝交付，需提供滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。需評(píng)價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對(duì)于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗(yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案及報(bào)告以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)，具體可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。

滅菌過程可對(duì)水凝膠或其他添加物質(zhì)(例如賦形劑等)的性質(zhì)產(chǎn)生影響。這些都宜在分析表征數(shù)據(jù)時(shí)加以考慮。在某種類別的水凝膠不適用常規(guī)滅菌方法時(shí)，宜在無菌條件下生產(chǎn)水凝膠,并考慮增加控制措施，例如參考藥品《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》進(jìn)行除菌過濾，提供相應(yīng)的驗(yàn)證資料。需注意，經(jīng)過濾的膠原溶液的黏度可能改變分子量，宜在除菌過濾驗(yàn)證資料中加以評(píng)估。

4.7穩(wěn)定性研究

申報(bào)產(chǎn)品需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。在此基礎(chǔ)上，宜將水凝膠產(chǎn)品儲(chǔ)存在溫度和pH值可調(diào)控的環(huán)境中。

貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中需明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)，論證阿列紐斯方程中各項(xiàng)參數(shù)對(duì)凝膠組分的適用性，否則宜提供產(chǎn)品實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。若申請(qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則需提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。

貨架有效期的確定需建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線、重力的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請(qǐng)人在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，需對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?，同時(shí)需結(jié)合產(chǎn)品性能指標(biāo)要求，提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。

申請(qǐng)人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件（包括氣壓、溫度、濕度等變化）不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的特性和性能造成不利影響。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

本指導(dǎo)原則涉及的I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品為高風(fēng)險(xiǎn)器械，基于目前的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，除《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》第三部分第（一）款中可考慮免于開展臨床試驗(yàn)的情形，原則上此類產(chǎn)品需要開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》開展，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》，需要考慮產(chǎn)品的固定方式以及材料脫落風(fēng)險(xiǎn)。如有輔助固定的方式或聯(lián)合使用其他產(chǎn)品（如生物膠、縫合線、固定釘?shù)龋┣樾?，?yīng)評(píng)估輔助固定產(chǎn)品包括其降解特性和產(chǎn)物，對(duì)植入部位及修復(fù)效果的影響。

申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。

2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。

3.當(dāng)產(chǎn)品在臨床使用時(shí)需與其他產(chǎn)品配合，應(yīng)在說明書予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示，不應(yīng)過度注射或植入材料，以避免在損傷部位產(chǎn)生張力。對(duì)于固定形狀材料，說明書中需說明手術(shù)時(shí)是否可以進(jìn)行切割修整。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

三、參考文獻(xiàn)

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附錄

I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵內(nèi)容

I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)方案中，宜至少明確如下方面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息：

一、植入周期

在小型動(dòng)物（兔）模型，植入6～8周可以提供植入物存留、修復(fù)類型等方面的信息；在大型動(dòng)物模型中，8～12周的研究周期可以提供生物相容性、早期細(xì)胞反應(yīng)以及缺損內(nèi)植入物存留等方面的信息，如果要基于形態(tài)學(xué)和組織生物化學(xué)的基礎(chǔ)行判斷關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)或再生程度，通常需要8～12個(gè)月的周期。

二、缺損部位

人體透明關(guān)節(jié)軟骨損傷常發(fā)生在膝關(guān)節(jié)，因此宜在動(dòng)物模型中使用膝關(guān)節(jié)評(píng)價(jià)軟骨修復(fù)。股骨髁、滑車溝和脛骨平臺(tái)，以及同一關(guān)節(jié)面不同解剖部位的受力狀態(tài)和強(qiáng)度顯著不同，滑車溝可作為承受不同于股骨髁的載荷和剪切力的評(píng)價(jià)部位。

三、缺損大小

通過使用合適的器械，移除軟骨和骨組織，而不過多損傷周圍組織，形成軟骨（全層或部位厚度）或骨軟骨（全層和跨骨的）缺損。在一個(gè)關(guān)節(jié)表面可形成多個(gè)缺損以評(píng)價(jià)一個(gè)以上的植入物，然而應(yīng)考慮多個(gè)缺損的大小和位置，以及對(duì)周圍組織的影響。對(duì)每種動(dòng)物而言，臨界大小的缺損定義為動(dòng)物不經(jīng)干預(yù)能修復(fù)的最大尺寸（直徑）缺損，每種動(dòng)物的臨界缺損大小通常不同。一般情況下，I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)中，缺損模型宜不小于該動(dòng)物的臨界缺損，但也不應(yīng)超過關(guān)節(jié)面積的15%～20%，或髁寬度的50%～60%。

四、對(duì)照組設(shè)置

動(dòng)物試驗(yàn)宜包括陰性對(duì)照（空白缺損）和/或其他對(duì)照。在有已獲批準(zhǔn)的I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)宜包括上市產(chǎn)品對(duì)照組。更多的動(dòng)物試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)可以參考YY/T 0606.10《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第10部分：修復(fù)或再生關(guān)節(jié)軟骨植入物的體內(nèi)評(píng)價(jià)指南》。

五、評(píng)價(jià)指標(biāo)

（一）大體觀察

定期觀察手術(shù)切口的紅腫、有無分泌物、切口有無裂開、愈合情況、動(dòng)物術(shù)側(cè)關(guān)節(jié)活動(dòng)情況。損傷部位修復(fù)大體情況，包括顏色、質(zhì)地、表面光滑度、修復(fù)厚度、與周圍軟骨的整合情況、關(guān)節(jié)滑膜是否有增生等指標(biāo)。

（二）影像學(xué)檢查

如有需要可考慮參考YY/T 1636 《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品再生膝關(guān)節(jié)軟骨的體內(nèi)磁共振評(píng)價(jià)方法》，通過影像學(xué)檢查軟骨及軟骨下骨的修復(fù)再生情況。MRI無創(chuàng)性檢查可用于體內(nèi)軟骨修復(fù)進(jìn)度的監(jiān)測(cè)，特別在中期觀察點(diǎn)。

（三）組織學(xué)切片

術(shù)后需設(shè)置不同的取材點(diǎn)，每個(gè)取材點(diǎn)試驗(yàn)組及對(duì)照組各取材至少6個(gè)樣本，取出術(shù)側(cè)關(guān)節(jié)，組織學(xué)切片染色進(jìn)行新生軟骨的定性及定量的檢測(cè)，以及軟骨下骨的修復(fù)再生情況。

（四）修復(fù)效果評(píng)分

采用國際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)（ICRS）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)或改良的Wakitani評(píng)分法，按指標(biāo)觀察修復(fù)組織大體情況、基質(zhì)染色、修復(fù)面積、軟骨厚度及與正常組織的整合情況。分別計(jì)算試驗(yàn)組及對(duì)照組所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)分均值，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

（五）免疫組化

觀察點(diǎn)取材時(shí)可進(jìn)行Ⅱ型、I型和X型膠原及蛋白聚糖的免疫組化染色，觀察軟骨再生情況，同時(shí)結(jié)合組織形態(tài)學(xué)結(jié)果，評(píng)價(jià)再生軟骨組織肥大化和纖維化的情況。

（六）力學(xué)檢測(cè)

觀察點(diǎn)取材時(shí)進(jìn)行聚集模量、動(dòng)態(tài)剛度、泊松比、滲透性與摩擦系數(shù)等力學(xué)檢測(cè)。

（七）糖胺聚糖 （GAG）含量檢測(cè)

將力學(xué)測(cè)定的樣品回收，取其修復(fù)區(qū)域軟骨組織進(jìn)行GAG含量檢測(cè)，GAG含量檢測(cè)參照YY/T 1810 《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 用以評(píng)價(jià)軟骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量檢測(cè)》。

（八）免疫學(xué)指標(biāo)

選擇適當(dāng)?shù)挠^察點(diǎn)進(jìn)行局部組織的免疫學(xué)檢查，以及血生化的全身免疫學(xué)檢查。

（九）安全性指標(biāo)

動(dòng)物試驗(yàn)研究中，建議對(duì)相關(guān)的不良事件進(jìn)行觀察。