附件：α-淀粉酶檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年第19號）.doc

α-淀粉酶檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對α-淀粉酶檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是針對α-淀粉酶檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。如注冊申請人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補充。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以通過連續(xù)監(jiān)測吸光度變化反應(yīng)酶分解底物速率的方法對人血清、血漿、尿液樣本中α-淀粉酶活性進(jìn)行體外定量檢測的α-淀粉酶檢測試劑。其他方法學(xué)或適用樣本的α-淀粉酶檢測試劑注冊可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇符合自身方法學(xué)特性的技術(shù)要求或評價方法。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊和相關(guān)變更注冊的產(chǎn)品。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如α-淀粉酶檢測試劑盒（EPS底物法）。產(chǎn)品名稱由三部分組成。第一部分：被測物名稱；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如EPS底物法、CNPG2底物法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號中列出。

2.分類代碼

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，α-淀粉酶檢測試劑管理類別為二類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

α-淀粉酶測定試劑盒如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的α-淀粉酶測定試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。

4.申請人還需按《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》要求提交產(chǎn)品列表（如適用）、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中，需注意以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、測量方法信號處理方法、數(shù)據(jù)獲取和解讀方式、原材料的來源制備方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、主要生產(chǎn)工藝、檢驗方法。

2.如產(chǎn)品包含質(zhì)控品和校準(zhǔn)品，還應(yīng)提供質(zhì)控品的制備方法及賦值情況、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況的描述。

3.預(yù)期用途臨床適應(yīng)證中，應(yīng)介紹臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

4.其他需說明的內(nèi)容中，應(yīng)提供檢測系統(tǒng)的其他組成部分（包括但不限于:樣本處理用試劑（如適用）、適用儀器、未包含在試劑盒中的質(zhì)控品和校準(zhǔn)品、獨立軟件等基本信息）及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、任何一個或多個剩余風(fēng)險的可接受性評定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受等內(nèi)容，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T 1194《α-淀粉酶測定試劑（盒）（連續(xù)監(jiān)測法）》，如適用，性能指標(biāo)也應(yīng)包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的規(guī)定。如適用，產(chǎn)品技術(shù)要求亦建議參考如YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》等其他相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

申報產(chǎn)品如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，產(chǎn)品應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)品檢驗要求。

3.2產(chǎn)品檢驗報告

應(yīng)提交按產(chǎn)品技術(shù)要求進(jìn)行檢驗的檢驗報告。在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。報告形式可為申請人出具的自檢報告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。申請人開展自檢的，應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》及相關(guān)法規(guī)的要求。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品時，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。

4.分析性能研究

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性按照《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》要求提交詳細(xì)的分析性能評估資料。

分析性能評估的對象應(yīng)是由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、檢測設(shè)備等構(gòu)成的檢測系統(tǒng)，檢測試劑應(yīng)是原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確定后，在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的產(chǎn)品。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要在不同機型上分別進(jìn)行分析性能評估。

如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗證。

用于分析性能評估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運輸和保存。

對于每項分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細(xì)資料。有關(guān)研究背景信息也應(yīng)在資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點、日期、適用儀器、試劑以及校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的規(guī)格和批號、試驗樣本（需明確類型、來源）等。分析性能評估的試--驗方法可以參考相關(guān)國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。

對于本試劑，建議對以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

樣本穩(wěn)定性一般包括樣本各種實際運輸（如涉及）及儲存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗證，以確認(rèn)樣本的保存條件及保存時間?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi)，每間隔一定的時間段即對儲存樣本進(jìn)行驗證，從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性?？衫鋬霰４娴臉颖具€應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗證。

4.2適用的樣本類型

應(yīng)列明產(chǎn)品適用的樣本類型，對適用的樣本類型及添加劑（如抗凝劑、尿液添加劑等）進(jìn)行適用性確認(rèn)。對于不同的樣本類型應(yīng)分別提交相應(yīng)的分析性能評估資料，如果選擇具有代表性的樣本類型代替其他可比的樣本類型進(jìn)行分析性能評估，應(yīng)說明原因并提供證據(jù)支持。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

應(yīng)明確申報產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。如申報產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，應(yīng)提供量值溯源研究資料，如申報產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應(yīng)提供賦值及其質(zhì)控范圍確定的研究資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機型上進(jìn)行賦值或驗證的資料）。研究資料均應(yīng)符合相關(guān)注冊審查指導(dǎo)原則和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則-質(zhì)控品賦值研究》、YY/T 0638《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和質(zhì)控物質(zhì)中酶催化濃度賦值的計量學(xué)溯源性》等）。同時，至少應(yīng)對校準(zhǔn)品的正確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行性能評估。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

4.4試劑空白

試劑空白是反應(yīng)試劑質(zhì)量的指標(biāo)之一。試劑空白包括試劑空白吸光度和試劑空白吸光度變化率。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇合適方法進(jìn)行試劑空白的研究，并確定合理的指標(biāo)要求。

4.5準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度是一個測得量值與被測量的真量值間的差異，這個測量誤差包括由測量偏倚估計的系統(tǒng)測量誤差分量和由標(biāo)準(zhǔn)差估計的隨機測量誤差分量，準(zhǔn)確度是正確度和精密度的組合。

4.5.1精密度

精密度指在規(guī)定條件下對同一或相似被測物對象重復(fù)測量所得量值間的一致程度。測量精密度是評價均勻樣本的一系列測量結(jié)果中隨機測量誤差的性能特征，通常由不精密度的量度以數(shù)字表達(dá)，如標(biāo)準(zhǔn)差、方差和變異系數(shù)。

影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次（lot）、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、運行（run）、時間、地點、環(huán)境條件（實驗室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價，包括重復(fù)性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

用于評價精密度的樣本，其均勻性和穩(wěn)定性應(yīng)能滿足評價要求，并能反應(yīng)實際測試樣品的特征，一般為臨床實際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本，適用時可以采用添加高濃度物質(zhì)或稀釋臨床樣本來獲取高值或低值樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，適用時可將樣本等分冷凍保存。

4.5.2正確度

正確度（trueness）指無窮多次重復(fù)測量所得量值的平均值與一個參考量值間的一致程度。測量正確度是評價均勻樣品的一系列測量結(jié)果中系統(tǒng)誤差的性能特征，通常用偏倚（bias）表示，一般在對測量系統(tǒng)進(jìn)行精密度評價且符合要求后才進(jìn)行?？蛇x擇下述方法進(jìn)行正確度評價。應(yīng)提供正確度評價用物質(zhì)或比較測量程序的基本信息和選擇依據(jù)。

4.5.2.1使用參考物質(zhì)的正確度評價

推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)或國家/國際標(biāo)準(zhǔn)品、參考品，參考測量程序/參考方法賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行正確度評價。

建議采用2～3個水平的參考物質(zhì)（代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度）進(jìn)行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價。

4.5.2.2使用臨床樣本的正確度評價

可選擇參考測量程序或同類已上市產(chǎn)品作為比較測量程序，采用申報產(chǎn)品與比較測量程序同時檢測臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏倚估計，進(jìn)行申報試劑的正確度評價。

同類已上市產(chǎn)品應(yīng)具有與申報產(chǎn)品相同的單位或能夠轉(zhuǎn)換成相同的單位。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報產(chǎn)品的測量區(qū)間并盡量均勻分布。在性能建立時，建議對每個樣本重復(fù)檢測，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評價醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。

4.6空白限、檢出限及定量限

檢測方法的下限是評價測量系統(tǒng)質(zhì)量的一個重要性能指標(biāo)，體現(xiàn)了測量系統(tǒng)的檢測能力。檢出限（LoD）和定量限（LoQ）是評估檢測方法下限的指標(biāo)，空白限（LoB）是建立和驗證檢出限時的必要指標(biāo)。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇合適方法進(jìn)行檢測能力的研究，空白限、檢出限和定量限的評價分為建立和驗證。

4.6.1空白限、檢出限及定量限的建立

LoB，LoD，LoQ的建立需分別選擇多個獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

LoB一般由多個獨立空白樣本（無分析物）多天的檢測結(jié)果計算獲得；LoD一般由多個獨立低濃度（含有分析物）樣本多天的檢測結(jié)果結(jié)合LoB計算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗方案和統(tǒng)計分析方法。

LoQ是在滿足預(yù)設(shè)的準(zhǔn)確度目標(biāo)前提下可測定的最低被測量。預(yù)設(shè)的準(zhǔn)確度目標(biāo)應(yīng)在臨床需求允許誤差下結(jié)合偏倚和精密度。最常見的是設(shè)定總誤差（TE）目標(biāo)值，計算多個獨立的預(yù)設(shè)LoQ目標(biāo)濃度樣本多天多批的重復(fù)測試結(jié)果，如果測試結(jié)果的TE滿足預(yù)先設(shè)定，則平均濃度報告為測量程序的LoQ。

LoD建立過程涉及多批多樣本多天的測定，應(yīng)保證樣本的穩(wěn)定性和一致性，多批建立結(jié)果選取低濃度樣本的最大值，濃度一般在1LoB-5 LoB之間。LoQ建立時的樣本應(yīng)有明確的標(biāo)準(zhǔn)值，可以采用參考物質(zhì)或通過參考測量程序或其他具有可接受準(zhǔn)確度的測量程序測定得到的具有標(biāo)準(zhǔn)值的低濃度樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。

4.6.2空白限、檢出限及定量限的驗證

LoB、LoD和LoQ的驗證需各選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行重復(fù)測試，每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則4.6.1建立的LoB，LoD，得到驗證。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

4.7分析特異性

分析特異性受干擾和交叉反應(yīng)的影響。申請人應(yīng)分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。

4.7.1干擾試驗

應(yīng)評價樣本中常見的干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白等干擾因子。

進(jìn)行干擾物質(zhì)研究時，建議采用至少2個分析物水平的樣本，其濃度應(yīng)在醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近。

4.8測量區(qū)間及可報告區(qū)間

線性區(qū)間、測量區(qū)間和可報告區(qū)間是定量體外診斷系統(tǒng)研發(fā)與評價的關(guān)鍵指標(biāo)。線性區(qū)間是在排除隨機誤差的情況下反映待評價被測量在樣本中稀釋能力的指標(biāo)，主要基于統(tǒng)計學(xué)計算。測量區(qū)間與可報告區(qū)間是基于待評價檢測系統(tǒng)要求的隨機誤差范圍內(nèi)且包含系統(tǒng)誤差的指標(biāo)。

4.8.1線性區(qū)間的建立與驗證

建立線性區(qū)間所使用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床樣本相似，但不可采用含有對測量方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。推薦使用濃度超過預(yù)期線性區(qū)間上限的高濃度樣本，以及接近或位于線性區(qū)間下限的低濃度樣本。

高濃度樣本可按優(yōu)先順序選擇以下來源：

可獲得的天然單人份臨床樣本；

可獲得的混合臨床樣本或在臨床樣本中添加分析物（加入量不超過總體積的1/10）；

商業(yè)質(zhì)控物或定標(biāo)物（樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床樣本相似）。

低濃度樣本可選擇以下來源：

可獲得的天然單人份臨床樣本；

處理過的臨床樣本；

經(jīng)驗證無基質(zhì)效應(yīng)的樣本稀釋液、商業(yè)質(zhì)控物或定標(biāo)物。

建立線性區(qū)間時，應(yīng)在預(yù)期測定區(qū)間內(nèi)選擇至少11個濃度水平，濃度水平應(yīng)可覆蓋整個預(yù)期線性區(qū)間（包含最大值和最小值），每個水平樣本重復(fù)測定，測定結(jié)果利用統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行線性判斷和不精密度判斷。

驗證線性區(qū)間時，將接近線性區(qū)間上限的高值樣本與低值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度，濃度水平應(yīng)可覆蓋整個線性區(qū)間，每個水平樣本重復(fù)測定，測定結(jié)果利用統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行線性判斷，線性區(qū)間相關(guān)系數(shù)r＞0.990可初步判定建立的線性區(qū)間符合要求。

4.8.2測量區(qū)間的建立與驗證

測量區(qū)間建立及驗證所采用的數(shù)據(jù)為線性區(qū)間建立及驗證的數(shù)據(jù)。即每一稀釋度下的相對偏倚或絕對偏倚不大于預(yù)設(shè)的目標(biāo)不確定度或允許誤差。如不符合，則適當(dāng)縮小測量區(qū)間或驗證未通過。故測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

4.8.3可報告區(qū)間的建立與驗證

建立可報告區(qū)間時，應(yīng)選擇接近測量區(qū)間上限的樣本（不少于3份）進(jìn)行不同比例的稀釋，重復(fù)測定并計算不同稀釋比例下的還原濃度，還原濃度與理論濃度相對偏倚不大于設(shè)定偏倚的最大稀釋倍數(shù)為申報產(chǎn)品的最大可稀釋倍數(shù)。

驗證可報告區(qū)間時，應(yīng)選擇接近測量區(qū)間上限的樣本，在最大可稀釋倍數(shù)及上下各一個稀釋度進(jìn)行樣本稀釋和重復(fù)測定，若測定結(jié)果相對偏倚不大于設(shè)定偏倚的稀釋度不小于聲稱最大可稀釋倍數(shù)，即為驗證通過。

4.9反應(yīng)體系

α-淀粉酶測定試劑注冊申報時無需提交反應(yīng)體系資料，由申請人保存，技術(shù)審評需要時應(yīng)提交。

5.穩(wěn)定性研究

試劑的穩(wěn)定性主要包括實時穩(wěn)定性研究，使用穩(wěn)定性研究和運輸穩(wěn)定性研究。使用穩(wěn)定性研究包括試劑開瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、機載穩(wěn)定性（如適用）、校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性（如適用）等內(nèi)容。

申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，應(yīng)提交研究方案、報告和數(shù)據(jù)。

試劑穩(wěn)定性研究應(yīng)提交至少三批產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料，明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

使用穩(wěn)定性研究應(yīng)明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

運輸穩(wěn)定性研究應(yīng)明確產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護(hù)等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區(qū)間研究

參考區(qū)間的研究資料應(yīng)符合《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，說明確定參考區(qū)間所采用樣本的背景信息、類型等內(nèi)容，并提供參考區(qū)間確定的詳細(xì)試驗資料及分析總結(jié)。

尿液樣本與血液樣本應(yīng)分別進(jìn)行參考區(qū)間的研究。血清檢測結(jié)果參考區(qū)間可參考WS/T 404.8《臨床常用生化檢驗項目參考區(qū)間 第8部分：血清淀粉酶》。

7.其他資料

主要原材料和生產(chǎn)工藝研究資料產(chǎn)品注冊申報時無需提交，由申請人保存，技術(shù)審評需要時應(yīng)提交。

應(yīng)提交三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床資料資料

α-淀粉酶測定試劑已列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可依據(jù)《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料，也可依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行臨床試驗。

如申報產(chǎn)品與《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》所述產(chǎn)品不具有等同性，則應(yīng)通過臨床試驗的方式進(jìn)行產(chǎn)品的臨床評價，臨床試驗方案的制定、試驗的過程以及報告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

免于臨床試驗的申報產(chǎn)品的臨床評價資料包括與《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》對應(yīng)項目的對比資料、臨床評價報告（包括描述性比對分析和比對性能數(shù)據(jù)）等。比對性能數(shù)據(jù)部分中，試驗持續(xù)時間、樣本背景信息、樣本數(shù)量和樣本濃度范圍等都應(yīng)符合《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

下面對α-淀粉酶測定試劑說明書的重點內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品名稱中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類型、定性/定量等內(nèi)容。

英文（原文）名稱僅為進(jìn)口體外診斷試劑適用。

2.【預(yù)期用途】

預(yù)期用途應(yīng)明確試劑用于體外定量檢測，明確適用樣本類型及待測物，此外還應(yīng)包含α-淀粉酶的背景介紹、臨床背景情況及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系。

3.【主要組成成分】

3.1應(yīng)說明試劑組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度、生物學(xué)來源信息。多組分試劑盒應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2如有組合注冊的校準(zhǔn)品，校準(zhǔn)品應(yīng)注明量值及其溯源性；如有組合注冊的質(zhì)控品，質(zhì)控品應(yīng)注明靶值和靶值范圍，若校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值。

3.3對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、注冊/備案人、注冊/備案證號等相關(guān)信息。

3.4對于非試劑組分，如試驗用耗材、賦值表（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

4.【儲存條件及有效期】

應(yīng)對試劑的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）等信息作詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明。產(chǎn)品有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。明確“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標(biāo)簽”。

5.【適用儀器】

應(yīng)明確具體適用儀器的型號及生產(chǎn)廠家，不能泛指某一系列儀器，且儀器型號應(yīng)與分析性能評估資料一致。

6.【樣本要求】

應(yīng)明確樣本適用類型。

應(yīng)明確樣本的采集、處理方式，包括抗凝劑、抑菌劑的要求。

明確能夠保證樣本穩(wěn)定保存的條件。如需凍存，應(yīng)明確凍存條件和凍融次數(shù)。

7.【檢驗方法】

應(yīng)包含反應(yīng)步驟和反應(yīng)體系相關(guān)內(nèi)容，如各反應(yīng)步驟所需試驗條件，樣本和檢測過程中各組分的用量體積等。

應(yīng)包含校準(zhǔn)程序相關(guān)內(nèi)容，明確校準(zhǔn)周期。

應(yīng)包含質(zhì)量控制程序相關(guān)內(nèi)容，詳細(xì)描述質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

應(yīng)包含試驗結(jié)果的計算或讀取相關(guān)內(nèi)容。

8.【參考區(qū)間】

應(yīng)明確參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間確定的基本信息，如樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計學(xué)方法等。若不同樣本類型的參考區(qū)間不同，應(yīng)分別列出。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

 依據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋 （如適用）。

說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素，明確說明對何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗，以及在確認(rèn)試驗時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

10.【檢驗方法的局限性】

說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。應(yīng)明確干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

應(yīng)提示唾液對試劑有嚴(yán)重影響，需規(guī)范操作，避免唾液污染試劑。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

此項內(nèi)容為分析性能研究資料和臨床評價資料的總結(jié)，應(yīng):

11.1概括描述每項分析性能研究如試劑空白（空白吸光度、空白吸光度變化率）、準(zhǔn)確度/正確度、精密度、靈敏度（分析靈敏度、空白限、檢出限、定量限）、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析特異性、等適用項目的研究方法和結(jié)果。

11.2概括描述臨床評價包括免于臨床試驗的臨床評價和臨床試驗的方法和結(jié)果。

（六）質(zhì)量管理體系文件

應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的要求提交質(zhì)量管理體系文件。

三、參考文獻(xiàn)

[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類規(guī)則:國家藥監(jiān)局公告2021年第129號[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗體外診斷試劑目錄:國家藥監(jiān)局通告2021年第70號[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第74號[Z].

[7]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第72號[Z].

[8]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則等12項注冊審查指導(dǎo)原則通告2024年第1號[Z].

[9]YY/T 1194-2011,α-淀粉酶測定試劑（盒）（連續(xù)監(jiān)測法）[S].

附件

α-淀粉酶簡介

α-淀粉酶(國際酶學(xué)分類編號為Ec.3.2.1.1)是一種內(nèi)切酶，它能隨機水解淀粉分子內(nèi)部的α-1，4糖苷鍵，由于產(chǎn)物的末端殘基碳原子構(gòu)型為α構(gòu)型，故稱α淀粉酶。α-淀粉酶不能水解淀粉分子內(nèi)的α-1，6糖苷鍵，但可以跨越此鍵水解分子內(nèi)部的α-1，4糖苷鍵,然后使淀粉生成麥芽糖、葡萄糖、異麥芽糖。

淀粉酶是人類史上發(fā)現(xiàn)的第一個酶，其測定方法有很多，粘度法、濁度法、糖化法，淀粉——碘量法、限定底物檢測法等。由于臨床測定用試劑對靈敏度、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求較高，粘度法、濁度法、糖化法等方法已基本淘汰。碘量法中半定量的溫氏法也已淘汰，碘淀粉比色法還在部分臨床機構(gòu)使用。由于天然淀粉存在結(jié)構(gòu)不確定，難以標(biāo)準(zhǔn)化，反應(yīng)不成零級反應(yīng)等缺點，目前主流方法已由非限定底物轉(zhuǎn)向限定底物轉(zhuǎn)變。

限定底物分為兩大類。一類是以用亞乙基封閉麥芽寡糖苷非還原端的底物，如EPS底物法。

另一類是，用氯封閉麥芽糖末端而保護(hù)不受外切酶（β-淀粉酶）作用，麥芽糖苷直接連接顯色底物。如CNPG3底物法。

除此之外，淀粉酶測定試劑還有采用干化學(xué)法，即在聚酯基材上涂覆多層分析成分，將一滴患者樣本滴在干片上，并通過擴散層均勻地分布到試劑層。擴散層含有反應(yīng)所需的已染色淀粉底物（染劑共價結(jié)合到支鏈淀粉）。樣本中的淀粉酶催化該已染色淀粉的水解反應(yīng)，生成更小的染色糖類。然后，這些染色糖類分散到試劑下層。分別在一定時間，通過反射光光度法測定試劑層中已染色糖類的反射強度。幾次干片反射強度讀數(shù)的差與樣本中的淀粉酶活性成正比。

α-淀粉酶檢測是臨床實驗室最常用的檢測項目之一，臨床應(yīng)用時間較長，臨床意義也比較明確，主要用于胰腺疾病的輔助診斷。