附件：髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則（2017年第23號）.doc

髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在為申請人進行髖關節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對髖關節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則涉及的產(chǎn)品適用于人工髖關節(jié)假體置換，包括髖臼部件（髖臼外杯、緊固螺釘、髖臼內(nèi)襯、整體式髖臼）、股骨部件[股骨頭（包含符合行標要求的單極頭及雙極頭）、股骨頸、股骨柄]、中置器、骨水泥遠端塞等，由YY 0118《關節(jié)置換植入物髖關節(jié)假體》標準（注：本指導原則中所列標準適用最新版本，下同）中已認可的金屬材料、高分子材料或陶瓷材料制成。本指導原則不包含表面置換型髖關節(jié)假體、特殊設計或個性化定制的髖關節(jié)假體。

二、注冊單元劃分

髖關節(jié)假體系統(tǒng)可按照系統(tǒng)劃分注冊單元，亦可以組件為注冊單元進行申報：

（一）若按照系統(tǒng)進行申報，根據(jù)產(chǎn)品的固定方式、固定原理、適應證，將產(chǎn)品劃分如下注冊單元：

1.骨水泥型髖關節(jié)假體

2.非骨水泥型髖關節(jié)假體

3.混合型髖關節(jié)假體

4.短柄髖關節(jié)假體（通常CT值≤120mm，保留皮質(zhì)環(huán)，近端固定）

（二）若以同一系統(tǒng)內(nèi)單一組件或多個組件為注冊單元進行申報，須明確與該產(chǎn)品配合的組件名稱。

（三）材質(zhì)（如有涂層時，包括涂層）不同的同類組件應劃分為不同的注冊單元，作為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報。如：不同材質(zhì)的股骨柄應作為不同的注冊單元申報；作為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質(zhì)已確定且唯一的組件，如股骨柄、球頭、髖臼內(nèi)襯、外杯，雖組件間材質(zhì)不同，可作為同一注冊單元申報。

（四）主要制造工藝方法不同（如鍛造、鑄造、不同熱源的增材制造、燒結、噴涂等）的同類組件，應視為不同注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關文件，按照申報產(chǎn)品的設計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品的基本信息

主要包括：

（1）產(chǎn)品組成以及每個組件的名稱和型號；提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。

（2）產(chǎn)品各組件的材料牌號/成分及其符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準，材料牌號的描述應與符合的標準一致。進口產(chǎn)品材料牌號的描述及其符合的標準應與原產(chǎn)國上市證明文件/說明書一致，且不低于相關國家標準、行業(yè)標準的要求。

（3）產(chǎn)品的表面改性處理情況，例如涂層、噴砂粗化處理等及其相關的制備工藝；

（4）提供體現(xiàn)產(chǎn)品結構特征及技術特點的結構圖，以及各組件的幾何結構和每項設計特征的功能說明；產(chǎn)品典型結構示意圖中明確重要尺寸的起止點以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度，如股骨柄長、CT值范圍、頸干角、錐連接、球頭直徑、關節(jié)面表面粗糙度等識別產(chǎn)品規(guī)格特征、結構和配伍的重要尺寸，不少于YY/T 0809.1-2010《外科植入物部分和全髖關節(jié)假體第1部分：分類和尺寸標注》的要求。

（5）提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證，并提供相應的文獻資料以論證其范圍的合理性。以部件進行申報的產(chǎn)品應明確與產(chǎn)品配合使用的部件，并對其匹配的合理性予以說明。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

對于擬上市產(chǎn)品，申請人應將預期用途、部件材料、產(chǎn)品結構、尺寸范圍、靜/動態(tài)力學性能和磨損試驗等方面的信息與已上市同類別產(chǎn)品信息進行對比，以證明其具有相同的安全有效性。

（1）股骨柄力學性能驗證資料

為了證明產(chǎn)品可以長期安全有效的應用于預期患者，申請人應在申報的產(chǎn)品中選擇最差情況的股骨柄和股骨頸實施動態(tài)疲勞試驗，最差情況的選擇建議采用有限元分析方法并給出分析報告。動態(tài)疲勞試驗應包括：

帶柄股骨部件的柄部疲勞性能應根據(jù)ISO 7206-4-2010進行試驗并符合其要求，股骨柄疲勞次數(shù)應達5×106次；注意應按照產(chǎn)品CT值范圍的不同（CT值≤120mm、120mm＜CT值＜250mm、CT≥250mm）選取對應的試驗條件，分別通過有限元分析得出最差情況并進行疲勞試驗。

帶柄股骨部件的頭頸部疲勞性能應根據(jù)ISO 7206-6-2013進行試驗并符合其要求，股骨頸疲勞次數(shù)應達107次。

（2）產(chǎn)品涂層力學測試研究資料

磷酸鈣涂層應符合ASTM F1609-2014的規(guī)定。

羥基磷灰石涂層應符合GB 23101.2-2008的規(guī)定。

對于等離子噴涂于基體表面的金屬涂層，應規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙截距的要求，提供測試方法和評價標準。并按照 ASTM F1044-2011、F1147-2011、F1160-2014 分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切疲勞試驗，并考慮對涂層的彎曲疲勞性能進行評價。一般情況下，剪切強度應不低于20MPa，拉伸強度應不低于22MPa，疲勞試驗應達到107正應力循環(huán)不失效，并提供載荷的確定依據(jù)。還應按照ASTM F1978-2012進行耐磨性能試驗，涂層的磨損滿足100個周期后，質(zhì)量損耗總值小于65mg。

（3）對于組配式的股骨柄，申請人應對組件之間連接、微動和腐蝕進行評估，并對結果的可接受性進行論證。

（4）髖關節(jié)磨損試驗

申請人應對產(chǎn)品關節(jié)面的匹配合理性予以論證，如摩擦面選擇依據(jù)、球頭直徑對磨損量的影響等，并選取預期配合使用關節(jié)面的最差情形提供磨損試驗，提供其結果可接受的依據(jù)。髖關節(jié)的磨損試驗應按照YY/T 0651系列標準、ISO 14242系列標準、ISO 17853-2011等標準進行。

（5）針對高交聯(lián)超高分子量聚乙烯髖臼內(nèi)襯，應按YY/T 0811-2010《外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標準要求》要求列出材料各參數(shù)接受限及其確定的依據(jù)。

（6）陶瓷股骨頭、陶瓷內(nèi)襯的性能要求

對于陶瓷股骨頭應提供：破碎實驗（接觸破壞實驗）、疲勞實驗、人體模擬破碎實驗（通過疲勞實驗后進行）、脫出實驗、旋轉穩(wěn)定性實驗等資料。

對于陶瓷內(nèi)襯應提供：破碎實驗（接觸破壞實驗）、疲勞實驗、人體模擬破碎實驗（通過疲勞實驗后進行）、壓出實驗、旋轉穩(wěn)定性實驗、撬出實驗等資料。

（7）MRI兼容性測試

如申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI兼容性的相關驗證，需根據(jù)ASTM F2052-2015、ASTM F2213-2011、ASTM F2182-2011a、ASTM F2119-2013對產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。應根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，相關信息在說明書中予以明示。

如申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI兼容性的相關驗證，應重點明確該產(chǎn)品尚未在MRI環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關內(nèi)容，提示其存在的風險，應審慎使用。

2.生物相容性評價

產(chǎn)品的生物相容性評價應按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數(shù)據(jù)時，補充進行必要的生物相容性測試。

3.產(chǎn)品滅菌確認

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2-2009《醫(yī)院消毒供應中心第2部分清洗消毒及滅菌技術操作規(guī)范》。

4.產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料

滅菌產(chǎn)品應參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)?；若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料，則應提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，產(chǎn)品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時應提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性保證期限）的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；

2.明確特殊過程和關鍵工藝（如燒結涂層等），提供特殊過程的確認資料以及關鍵工藝的驗證資料；

3.明確表面處理工藝（如噴砂、噴丸、等離子噴涂、燒結涂層、陽極氧化等）；

4.明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結劑、拋光劑等）質(zhì)量控制標準；

5.明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

（四）臨床評價資料

髖關節(jié)假體應在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。

對于需要進行臨床試驗的，應當按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求實施。提交的臨床評價資料應當包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告。開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

1.臨床試驗單元

一個注冊單元內(nèi)的產(chǎn)品，申請人應根據(jù)預期申報的適用范圍不同（初次置換、假體翻修、腫瘤關節(jié)置換），劃分為不同的臨床試驗單元進行試驗。

2.臨床試驗設計類型

考慮產(chǎn)品為髖關節(jié)永久性替代植入物，屬于較高風險醫(yī)療器械，為了保證試驗結果的真實客觀性和可比性，建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

如果申請人采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，有可能由于基線不均衡而導致無法客觀的評價試驗結果，申請人應提供充分的理由解釋結果的客觀性和真實性。

如有證據(jù)表明同類全髖關節(jié)假體在實際臨床使用中表現(xiàn)良好，且本次申報產(chǎn)品在設計及生產(chǎn)工藝未發(fā)生實質(zhì)變化，可在臨床試驗設計中應用單組目標值法，即臨床試驗不設立對照組。

3.入選、排除標準

受試者應從需要進行全髖關節(jié)置換術治療的一般診斷人群中選出。申請人及臨床研究機構應根據(jù)申報產(chǎn)品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。舉例如下：

初次置換用骨水泥型全髖關節(jié)假體臨床試驗入選標準：

（1）患者年齡在18—80歲，性別不限，低于50歲的患者應有手術的緊迫性訴求。

（2）患者骨骼已成熟。

（3）患者應具有全髖關節(jié)置換手術適應證。例如：原發(fā)性退變性髖關節(jié)骨關節(jié)炎、老年股骨頸頭下型或頭頸型骨折、股骨頭缺血壞死進入第IV期、髖臼發(fā)育不良所致的髖關節(jié)骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎或強直性脊柱炎等全身疾病髖關節(jié)受累、發(fā)育性髖脫位患者髖部嚴重疼痛及活動障礙、髖部創(chuàng)傷后骨關節(jié)炎、陳舊性髖臼骨折、難以良好手術復位的髖關節(jié)內(nèi)骨折。

（4）受試側患肢為初次接受全髖關節(jié)置換。

（5）術前，受試者或監(jiān)護人愿意并且能夠簽署知情同意書。

排除標準：

（1）患者神經(jīng)肌肉功能不全（例如：麻痹、肌溶解或外展肌無力）會導致術后髖關節(jié)不穩(wěn)定或步態(tài)異常。

（2）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求。

（3）酗酒者或吸毒者、藥物濫用者。

（4）預計依從性差。

（5）肥胖BMI＞35。

（6）已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史。

（7）髖關節(jié)或身體其他部位存在活動性感染病灶。

（8）髖關節(jié)周圍具有嚴重的骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、放射性骨病、腫瘤。

（9）孕婦或哺乳期婦女。

（10）髖關節(jié)發(fā)育不良CROWE分級3、4級。

（11）體質(zhì)虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術者，預期壽命不足2年。

（12）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性。

（13）受試者入選前曾參加過其他藥物、生物制劑或醫(yī)療器械臨床研究而未達到主要研究終點時限者。

對于翻修型髖關節(jié)假體、腫瘤型髖關節(jié)假體等產(chǎn)品，應根據(jù)產(chǎn)品特點制定入選標準和排除標準。

4.受試者退出標準及退出受試者的處理

退出標準

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）嚴重違反臨床試驗方案；

（3）研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

（4）在臨床試驗期間妊娠的婦女；

（5）受試者死亡；

（6）受試者失訪；

（7）申請人要求終止臨床試驗。

退出受試者的處理

（1）所有退出受試者均應保留全部源數(shù)據(jù)和源文件。當受試者退出后，研究者應采取多種形式如電話、郵件等盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由；

（2）將終止臨床試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

（3）因不良事件而脫落者如經(jīng)隨訪最終判斷與試驗器械存在因果關系，必須記錄在CRF表中，并通知申請人。對因不良事件而終止試驗的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

（4）《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關事宜。

5.臨床試驗持續(xù)時間與窗口期

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。建議在手術前、術后、6周、3個月、6個月、12個月的髖關節(jié)置換假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)進行收集。如術后即刻的X射線平片，每次隨訪建議包括患者主訴、體格檢查、X線平片、關節(jié)功能評分、以及指導患者功能康復等內(nèi)容。

6.臨床試驗評價指標及判定標準

臨床試驗納入病例一般應為單側髖關節(jié)置換，如病患需行雙側置換，應在單側植入至少3個月后，經(jīng)過評價不會對另外一側產(chǎn)生影響，方可施行髖關節(jié)置換。否則雙側置換病例應選取療效相對差的一側進行評價。

（1）主要評價指標

①主要評價指標：術后12個月評分分數(shù)、術前術后12個月評分改變分數(shù)、或術后12個月評分“優(yōu)良率”（即：置換髖關節(jié)假體后評分達到優(yōu)、良的比例。）

②評分方法：初次置換型、翻修型髖關節(jié)可采用Harris評分（見附3），Harris評分滿分100分，90分以上為優(yōu)，80—89分為良，70—79分為可，小于70分為差；腫瘤型髖關節(jié)可采用MSTS評分（見附4），該系統(tǒng)滿分30分，≥24分定義為優(yōu)，18—23分定義為良，12—17分定義為中，≤11分定義為差。

（2）次要評價指標

①X射線平片參數(shù)：申請人應制定影像學成功的標準并進行評價。同時關注假體周圍透亮線的形成（骨水泥質(zhì)量、異位骨化、假體松動）、骨質(zhì)溶解、假體位置變化（頭頸假體下沉、髖臼假體的傾斜角度變化、髖臼假體的內(nèi)移或上移、股骨柄頸干角的變化有無內(nèi)翻或外翻等）、關節(jié)脫位等的發(fā)生率。

②生存率：根據(jù)取出或者包括取出髖關節(jié)假體的任何一部分的病例來計算假體的生存率。發(fā)生1例與上述產(chǎn)品質(zhì)量相關的嚴重不良事件，判定臨床試驗失敗。

③不良事件發(fā)生率。

④并發(fā)癥發(fā)生率：須對并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進行統(tǒng)計分析，并論證其與植入髖關節(jié)假體的相關性。

7.對照產(chǎn)品的選擇

對照產(chǎn)品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的來源于單一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設計、適應證與試驗產(chǎn)品具有可比性。申請人應提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

8.樣本量的估算

申請人應提供樣本量足以評價所申報產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對照組與試驗組主要評價指標相同試驗條件（同樣的適應證人群、治療時間、隨訪時間等）下的預期療效、預期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統(tǒng)計學軟件、引用的參考文獻等。

申請人應根據(jù)產(chǎn)品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學方法及國內(nèi)外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。

例如：

假設某隨機對照非劣效臨床試驗，根據(jù)文獻報道：同類產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，每組需要84例。

該研究為隨機對照非劣效臨床試驗，主要評價指標是術后12個月Harris評分。根據(jù)文獻報道，對照產(chǎn)品的評分為90±10分，臨床認可的非劣效界值為5，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，每組需70例。

該研究為單組目標值試驗，主要評價指標是術后12個月Harris評分“優(yōu)良率”。根據(jù)文獻報道，研究產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%，臨床認可的目標值為85%，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，需87例。

決定樣本量的關鍵因素有：研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預期療效、非劣效界值或目標值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率等。

若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預期療效和臨床認可的非劣效界值；若進行單組目標值試驗，則需明確試驗產(chǎn)品預期療效和臨床認可的目標值。

9.人口統(tǒng)計學和基線特征

（1）人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級及影像學參數(shù)、伴隨疾病、其他關節(jié)問題、風險因素、放射學描述（CCD、腿長、偏心距等）；

（3）合并癥：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、手術史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學疾病等。

10.統(tǒng)計分析方法

應明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

對試驗期間發(fā)生的所有不良事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與試驗產(chǎn)品的關系將列表描述。

申請人應提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結報告。

11.其他

已取得產(chǎn)品注冊證，且適用范圍為初次置換的產(chǎn)品，在新增產(chǎn)品與該注冊證產(chǎn)品屬于同一注冊單元的情況下，增加適用于翻修的產(chǎn)品型號規(guī)格及適用范圍，可在同時滿足如下條件的情況下予以增加：取得注冊證滿2年、取得注冊證后銷售的產(chǎn)品隨訪數(shù)量至少達到100例且產(chǎn)品植入12個月后優(yōu)良率不低于95%、完成相關功能性試驗、備齊相關注冊文件。

（五）產(chǎn)品風險分析資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別髖關節(jié)假體的設計、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供一份產(chǎn)品決定上市前，對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告并在報告中說明和承諾：

風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?/p>

綜合剩余風險是可接受的；

已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料。至少應包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單[說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系]；

3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告及相關資料的要求可參考附1《髖關節(jié)假體產(chǎn)品風險管理資料要求》。

（六）產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》進行編寫。

注冊產(chǎn)品技術要求應符合相關國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的相應要求。在此基礎上，申請人應根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術要求。髖關節(jié)假體技術要求中的性能指標及檢驗方法的確定是技術要求的主要內(nèi)容，應根據(jù)現(xiàn)行有效的相關國家標準、行業(yè)標準制定，如YY 0118等，應注明相應標準的編號和年代號。產(chǎn)品技術要求中指標應針對終產(chǎn)品制定，且性能指標不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準，檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準。相關標準列表見附2。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進行說明。

（七）產(chǎn)品注冊檢驗

典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應按不同材質(zhì)分別選取典型性產(chǎn)品進行注冊檢測，在同一注冊單元內(nèi)，髖臼外杯、緊固螺釘、髖臼內(nèi)襯、股骨頭、股骨頸、股骨柄、中置器、骨水泥遠端塞等應分別檢測。

（八）說明書和標簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據(jù)臨床評價或臨床試驗的結果進行確定。

3.產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。

4.說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關的試驗結果，提示其存在的風險。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）

6.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）

7.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

8.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

五、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心

附：1.髖關節(jié)假體產(chǎn)品風險管理資料要求

2.相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準舉例

3.髖關節(jié)Harris評分

4.MSTS評分

附1

髖關節(jié)假體產(chǎn)品風險管理資料要求

一、總要求

申請人應提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告以及相關的產(chǎn)品風險管理資料。該風險管理報告應說明：

－風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?/p>

－綜合剩余風險是可接受的；

－已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

除此之外，風險管理報告還應扼要說明：

－在產(chǎn)品研制的初期階段，對風險管理活動的策劃，和所形成的風險管理計劃；

－說明已識別了產(chǎn)品的有關可能的危害，并對其危害產(chǎn)生的風險進行了估計和評價；

－在降低風險措施方面，考慮了相關安全標準和相關產(chǎn)品標準，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施；

－通過產(chǎn)品性能、成分等測試、生產(chǎn)工藝檢驗、相關文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風險控制措施的有效性實施驗證；

－申請人應對產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風險管理報告及風險管理資料內(nèi)容

（一）職責權限

申請人應明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應列出其姓名、職務及責任范圍。其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經(jīng)驗。

（二）產(chǎn)品描述

－通過照片、結構圖和文字等形式說明產(chǎn)品的各型號、各組件、以及各關鍵部位；

－產(chǎn)品各組件的材料牌號；

－產(chǎn)品工藝流程。

（三）產(chǎn)品適用標準，見附2；

（四）產(chǎn)品的安全特征判定

申請人可參照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，對照產(chǎn)品的實際情況簡明扼要的描述產(chǎn)品安全特征。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時，也應做出說明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

（五）產(chǎn)品的可能危害判定

申請人應在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎上，系統(tǒng)地識別產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預見的危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系。形成一份產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單。

下表為髖關節(jié)假體常見危害舉例，申請人應考慮不同型號、不同材料等危害，并補充危害清單之中：

（六）對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價

申請人應明確風險可接受準則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標準、行業(yè)標準中如涉及了相關風險的可接受準則，該準則應作為申請人所確定的風險可接受準則之一，除非有證據(jù)證實其特定風險的可接受準則不必符合相關標準。申請人應依據(jù)風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。

風險評價的結果可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（七）降低風險的控制措施

申請人應對經(jīng)風險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風險實施降低風險的控制措施。在制定降低風險的控制措施方案時，應充分考慮產(chǎn)品國家標準、行業(yè)標準中有關降低風險的措施。應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應對措施的有效性實施驗證。

申請人應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發(fā)新的風險進行評價。

以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（八）結論

申請人應對綜合剩余風險是否可接受給出結論性意見，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息進行闡述并作出承諾。

風險管理報告應由申請人的最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。

附2

相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準舉例

相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準舉例，包含但不限于如下（本指導原則中所列標準適用最新版本）：

YY 0118 髖關節(jié)假體

GB/T 10610-2009 產(chǎn)品幾何技術規(guī)范（GPS）表面結構輪廓法評定表面結構的規(guī)則和方法

GB/T 14233.1-2008 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法

GB/T 14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物試驗方法

GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學評價系列標準

GB 18278 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌系列標準

GB 18279 醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制系列標準

GB 18280 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求輻射滅菌系列標準

GB/T 19701.1-2005 超高分子量聚乙烯第1部分：粉料

GB/T 19701.2-2005 超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料

GB 23101.2-2008 外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層（ISO 13779-2-2000）

YY 0117.1-2005 外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件

YY 0117.2-2005 外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件

YY 0117.3-2005 外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件

YY/T 0343-2002 外科金屬植入物液體滲透檢驗

YY/T 0772.3-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法

YY/T 0772.4-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指數(shù)測試方法

YY/T 0772.5-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形態(tài)評價方法

YY/T 0811-2010 外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標準要求

ISO 4287-1997 產(chǎn)品幾何技術規(guī)范（GPS）表面結構：輪廓法術語、定義及表面結構參數(shù)

ISO 6474-1-2010 外科植入物陶瓷材料第1部分：高純氧化鋁基陶瓷材料

ISO 6474-2-2012 外科植入物陶瓷材料第2部分：氧化鋯強化型高純氧化鋁基復合材料

ISO 7206-1-2008 外科植入物部分和全髖關節(jié)假體第1部分：分類與尺寸標注

ISO 7206-2-2011 外科植入物部分和全髖關節(jié)假體第2部分：金屬、陶瓷及塑料材料關節(jié)面

ISO 7206-4-2010 外科植入物部分和全髖關節(jié)假體第4部分：帶柄股骨部件疲勞性能的測定

ISO 7206-6-2013 外科植入物部分和全髖關節(jié)假體第6部分：帶柄股骨部件頭部和頸部疲勞性能的測定

ISO 7206-10-2003 外科植入物部分和全髖關節(jié)假體第10部分：組合式股骨頭抗靜載力測定

ISO 13356-2015 外科植入物氧化釔穩(wěn)定的面心立方氧化鋯陶瓷材料（Y-TZP）

YY/T 0651 外科植入物全髖關節(jié)假體的磨損系列標準

ISO 14242-1-2014 外科植入物全髖關節(jié)假體磨損第1部分：磨損試驗機的載荷和位移參數(shù)及相應的試驗環(huán)境條件

ISO 14242-2-2016 外科植入物全髖關節(jié)假體磨損第2部分：測試方法

ISO 14242-3-2009 外科植入物全髖關節(jié)假體磨損第3部分：軌道支撐型磨損試驗機的載荷和位移參數(shù)及相應的試驗環(huán)境條件

ISO 14630-2012 無源外科植入物通用要求

ISO 21534-2007 無源外科植入物關節(jié)置換植入物特殊要求

ISO 21535-2007 無源外科植入物關節(jié)置換植入物髖關節(jié)置換植入物的專用要求

ASTM F1609-2014 磷酸鈣涂層性能要求

ASTM F1044-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法

ASTM F1147-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法

ASTM F1160-2014 磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法

ASTM F1377-2013 外科植入物涂層用鈷28鉻6鉬合金粉

ASTM F1580-2012 外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉

ASTM F1854-2015 外科植入物用多孔涂層立體學評價的試驗方法

ASTM F1978-2012 使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法

附3

髖關節(jié)Harris評分

附4

MSTS評分

1，MSTS（The Musculoskeletal Tumor Society，世界骨與軟組織腫瘤協(xié)會）骨腫瘤保肢術后肢體功能評分。

（1）肢體疼痛

以口頭詢問和查看病歷的方式進行，了解病人受訪當時的疼痛感受、近一個月疼痛影響活動和止疼用藥情況。

（2）活動功能

活動功能指患者因活動受限使病前的職業(yè)功能喪失的程度，但應考慮職業(yè)活動量特征，一般情況下職業(yè)活動量和肢體功能應用程度應小于娛樂中的。評價以詢問和活動觀察為主。

（3）自我感受

詢問病人自我感受，主要是滿意度和情感接受程度。

（4）支具使用

調(diào)查病人支具使用情況，本研究中需在隨訪現(xiàn)場準備拐棍和拐杖實際考察，中間分值的病人可在上下兩種支撐狀態(tài)下測試，選擇更符合生活情況的一種狀態(tài)，并錄像記錄。

（5）行走能力

不用支具，在室內(nèi)往返約5米距離測試，室外往返25米距離測試，并錄像記錄。

（6）步態(tài)改變

在行走能力測試的同時觀察步態(tài)變化，并錄像記錄。