附件：疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2022年第35號(hào)）.doc

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在提供系統(tǒng)規(guī)范的指南性文件，用于指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。所列出或引用的標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、文件等，其最新版本適用于本指導(dǎo)原則。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，分類編碼為14-12-02。本指導(dǎo)原則中所述疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品為以聚二甲基硅氧烷作為主要成分的凝膠、液體或敷貼類產(chǎn)品，其所含成分不具有藥理學(xué)作用。用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。

本指導(dǎo)原則不適用于以非聚二甲基硅氧烷為主要成分的疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，如：水凝膠疤痕敷料、酵母重組膠原蛋白疤痕凝膠、β-葡聚糖皮膚疤痕護(hù)理膜、類人膠原蛋白疤痕修復(fù)硅凝膠類產(chǎn)品等。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

（1）產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求，由一個(gè)核心詞和一般不超過三個(gè)特征詞組成。常見的產(chǎn)品名稱舉例：疤痕修復(fù)敷貼、硅凝膠疤痕貼、瘢痕修復(fù)凝膠，瘢痕修復(fù)硅凝膠。注：“瘢痕”與“疤痕”的描述從臨床角度屬于同一概念，企業(yè)在實(shí)際命名時(shí)可自行選擇。

（2）產(chǎn)品名稱中不應(yīng)包含超過其真實(shí)使用效果的描述，如除疤凝膠等。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》是按照第II類醫(yī)療器械管理的護(hù)理器械，分類編碼為14-12-02。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

注冊(cè)單元的劃分應(yīng)參照《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告》，原則上以產(chǎn)品的性狀、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、滅菌方式等因素作為劃分依據(jù)。

例如：敷貼類、液體類、凝膠類產(chǎn)品性狀不同，應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

4.產(chǎn)品列表

建議以表格形式列出擬申報(bào)產(chǎn)品的型號(hào)、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個(gè)型號(hào)規(guī)格的標(biāo)識(shí)（如型號(hào)或部件的編號(hào)，器械唯一標(biāo)識(shí)等）和描述說明（如尺寸、材質(zhì)、預(yù)期使用部位等），見表1。

表1 產(chǎn)品列表

5.關(guān)聯(lián)文件

5.1境內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供：

5.1.1企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照副本或事業(yè)單位法人證書的復(fù)印件。

5.1.2按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的境內(nèi)醫(yī)療器械申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。

5.1.3按照《醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序》審批的醫(yī)療器械產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交通過醫(yī)療器械應(yīng)急審批的相關(guān)說明。

5.1.4委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

5.1.5進(jìn)口醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人通過其在境內(nèi)設(shè)立的外商投資企業(yè)按照進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品在中國(guó)境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)有關(guān)規(guī)定申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交進(jìn)口醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人同意注冊(cè)申報(bào)的聲明或授權(quán)文件;還應(yīng)提供注冊(cè)申請(qǐng)人與進(jìn)口醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人的關(guān)系（包括法律責(zé)任）說明文件，應(yīng)當(dāng)附相關(guān)協(xié)議、質(zhì)量責(zé)任、股權(quán)證明等文件。

5.2境外注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供：

5.2.1企業(yè)資格證明文件：境外注冊(cè)申請(qǐng)人注冊(cè)地所在國(guó)家（地區(qū)）公司登記主管部門或醫(yī)療器械主管部門出具的能夠證明境外注冊(cè)申請(qǐng)人存續(xù)且具備相應(yīng)醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件;或第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)為境外注冊(cè)申請(qǐng)人出具的能夠證明境外注冊(cè)申請(qǐng)人具備相應(yīng)醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件。

5.2.2境外注冊(cè)申請(qǐng)人注冊(cè)地或生產(chǎn)地所在國(guó)家（地區(qū)）醫(yī)療器械主管部門出具的準(zhǔn)許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊(cè)申請(qǐng)人注冊(cè)地或生產(chǎn)地所在國(guó)家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。

5.2.3境外注冊(cè)申請(qǐng)人注冊(cè)地或者生產(chǎn)地所在國(guó)家（地區(qū)）未將該產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理的，注冊(cè)申請(qǐng)人需要提供相關(guān)文件，包括注冊(cè)地或者生產(chǎn)地所在國(guó)家（地區(qū)）準(zhǔn)許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊(cè)申請(qǐng)人注冊(cè)地或生產(chǎn)地所在國(guó)家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。

5.2.4在中國(guó)境內(nèi)指定代理人的委托書、代理人承諾書及營(yíng)業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件。

5.2.5按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的進(jìn)口醫(yī)療器械申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。

5.2.6按照《醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序》審批的進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交通過醫(yī)療器械應(yīng)急審批的相關(guān)說明。

5.2.7委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

6.主文檔授權(quán)信

如適用，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)主文檔引用的情況進(jìn)行說明。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交由主文檔所有者或其備案代理機(jī)構(gòu)出具的授權(quán)注冊(cè)申請(qǐng)人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的注冊(cè)申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號(hào)、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的主要成分為聚二甲基硅氧烷，根據(jù)產(chǎn)品性狀特性分為凝膠類、液體類和敷貼類。凝膠類與液體類產(chǎn)品除聚二甲基硅氧烷為主要成分外，還添加其它輔助成分，如乳化劑、調(diào)色劑等。敷貼類一般由凝膠層、保護(hù)層和離型層組成;凝膠層以聚二甲基硅氧烷為主要成分，涂布或浸漬在一個(gè)保護(hù)層上面。保護(hù)層一般由無紡布或其他柔性膜如聚氨酯膜組成，離型層為具有離型作用的紙或膜等。

2.產(chǎn)品的作用機(jī)理

疤痕修復(fù)材料能夠阻擋瘢痕表面水分蒸發(fā), 起到類似皮膚角質(zhì)層的屏障作用，減少對(duì)水分的通透性，抑制毛細(xì)血管的增生，減少膠原的沉積，抑制成纖維細(xì)胞的增生，從而改善瘢痕的顏色，減輕瘢痕的硬度和厚度，使局部皮膚趨于正常生理狀態(tài);另外，還可以使皮膚角質(zhì)層含水量增加，發(fā)生水化作用，使瘢痕內(nèi)水溶性化合物通透性增加，向瘢痕表面擴(kuò)散，間質(zhì)內(nèi)水溶性產(chǎn)物減少，流體壓力下降，瘢痕變軟。

3.原材料控制

3.1產(chǎn)品原材料控制：應(yīng)說明終產(chǎn)品各部分組成的原材料的基本信息，原材料基本信息應(yīng)包括：化學(xué)通用名、商品名或材料型號(hào)/牌號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、純度（如適用）、組成比例（如適用）。說明材料所符合的標(biāo)準(zhǔn)或要求，建議以列表的形式提供。相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)，使用過程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。產(chǎn)品原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購(gòu)銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗(yàn)證報(bào)告。

3.2初包裝原材料控制：應(yīng)說明初包裝原材料基本信息，提供初包裝原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購(gòu)銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗(yàn)證報(bào)告。

4.產(chǎn)品的適用范圍/禁忌證

（1）適用范圍：用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不用于未愈合傷口，且無促進(jìn)創(chuàng)口愈合的作用。

本產(chǎn)品為臨床上標(biāo)準(zhǔn)的瘢痕保守治療手段之一。

（2）禁忌證（包括但不限于）：

皮膚破損部位禁用;

對(duì)產(chǎn)品所含成分過敏者禁用。

注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌證。

5.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

注冊(cè)申請(qǐng)人在風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)關(guān)注同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄，收集包括注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù)，并對(duì)不良事件進(jìn)行分析。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品應(yīng)按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)貫穿產(chǎn)品整個(gè)生命周期，企業(yè)應(yīng)建立、形成相關(guān)文件（包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息）并保持一個(gè)持續(xù)的過程，用于識(shí)別與危險(xiǎn)（源），估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，控制這些風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括以下的主要危害，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害（見表2）。

表2 疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的主要危險(xiǎn)（源）

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

本條款給出需要考慮的產(chǎn)品主要技術(shù)指標(biāo)，如有其他指標(biāo)，注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人結(jié)合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和自身的技術(shù)能力，予以明確。注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人如不采用以下條款（包括國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求），應(yīng)當(dāng)說明理由。

常見的技術(shù)指標(biāo)包括以下幾點(diǎn)（不限于此）：

（1）外觀

（2）尺寸/裝量

（3）鑒別（聚二甲基硅氧烷）

（4）重金屬含量

（5）酸堿度

（6）無菌或微生物指標(biāo)

（7）環(huán)氧乙烷殘留量（采用環(huán)氧乙烷滅菌法的產(chǎn)品適用）

企業(yè)需參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定試驗(yàn)方法，如 YY/T 0471《接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法》系列行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等。凝膠類、液體類產(chǎn)品除上述指標(biāo)外應(yīng)考慮產(chǎn)品的動(dòng)力粘度、溫度適應(yīng)性等指標(biāo);敷貼類產(chǎn)品除上述指標(biāo)外應(yīng)考慮產(chǎn)品的水蒸氣透過率、剝離強(qiáng)度、可延展性等指標(biāo)。

3.生物學(xué)特性研究

對(duì)于與患者直接或間接接觸的器械，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。生物學(xué)評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：

（1）描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的可瀝濾物、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。

（2）描述申報(bào)產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用）。

（3）生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略、依據(jù)和方法。

（4）已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評(píng)價(jià)。

（5）選擇或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。

（6）完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。

應(yīng)按照 GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，在評(píng)價(jià)項(xiàng)目選擇時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)和接觸時(shí)間。本產(chǎn)品與人體接觸性質(zhì)屬于表面接觸器械，接觸時(shí)間屬于持久接觸，至少應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)三項(xiàng)生物相容性方面的評(píng)價(jià)。

4.滅菌研究

4.1滅菌工藝

如果產(chǎn)品無菌提供，參考 GB 18280.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和.常規(guī)控制的要求》和 GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應(yīng)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：

產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌工藝對(duì)于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的影響;

4.1.1應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告，無菌保證水平（SAL）應(yīng)不高于 1×10-6;

4.1.2殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息、控制標(biāo)準(zhǔn)及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.2非滅菌產(chǎn)品微生物指標(biāo)

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善，控制微生物的限度能反映生產(chǎn)環(huán)境及生產(chǎn)工藝的狀況。

由于目前的醫(yī)療器械企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境受控，產(chǎn)品使用在傷口愈合后的皮膚，因此明確微生物指標(biāo)見表3、表4。

表3 凝膠類、液體類疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品微生物指標(biāo)

表4 敷貼類疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品微生物指標(biāo)

5.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

5.1產(chǎn)品有效期

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期研究資料?？刹扇〖铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的方式進(jìn)行研究。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，應(yīng)包含產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料及確認(rèn)報(bào)告。

5.1.1產(chǎn)品的有效期研究可參考《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)包括加速老化和長(zhǎng)期老化，所用供試品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。

5.1.2產(chǎn)品包裝有效期研究可參照YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》確定加速老化因子，開展加速老化試驗(yàn)。

最小包裝材料中成分存在向產(chǎn)品遷移的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議在有效期驗(yàn)證資料中對(duì)物質(zhì)遷移的程度和對(duì)產(chǎn)品的影響進(jìn)行分析并驗(yàn)證。

5.1.3本產(chǎn)品可長(zhǎng)期、重復(fù)使用，建議對(duì)其開封后穩(wěn)定性進(jìn)行研究。為確認(rèn)各型號(hào)、規(guī)格產(chǎn)品開封后，在實(shí)際使用環(huán)境下，經(jīng)過一段時(shí)期仍然能夠滿足使用要求的最長(zhǎng)存放時(shí)間，建議按照有效期驗(yàn)證檢測(cè)項(xiàng)目（除尺寸/裝量），提供研究報(bào)告。

以無菌和非無菌兩種形式提供產(chǎn)品時(shí)，分別進(jìn)行有效期的研究。

5.2產(chǎn)品包裝完整性

可依據(jù)GB/T 19633系列標(biāo)準(zhǔn)等，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性研究

模擬運(yùn)輸試驗(yàn)可根據(jù)GB 4857《包裝 包裝運(yùn)輸件》系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝運(yùn)輸驗(yàn)證報(bào)告，一般應(yīng)包括以下試驗(yàn)：

5.3.1跌落試驗(yàn)：參照GB/T 4857.5《包裝 運(yùn)輸包裝件 跌落試驗(yàn)方法》等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行跌落試驗(yàn)的設(shè)計(jì)實(shí)施。通過進(jìn)行跌落試驗(yàn)，評(píng)定運(yùn)輸包裝件在受到垂直沖擊時(shí)的耐沖擊強(qiáng)度及包裝對(duì)內(nèi)裝物的保護(hù)能力。

5.3.2堆碼試驗(yàn)：參照GB/T 4857.3《包裝 運(yùn)輸包裝件基本試驗(yàn) 第3部分：靜載荷堆碼試驗(yàn)方法》等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行堆碼試驗(yàn)的設(shè)計(jì)實(shí)施。通過進(jìn)行堆碼試驗(yàn)，評(píng)定運(yùn)輸包裝件和單元貨物在堆碼時(shí)的耐壓強(qiáng)度或內(nèi)裝物的保護(hù)能力。

5.3.3運(yùn)輸試驗(yàn)：確認(rèn)最終的包裝條件（包括內(nèi)包裝與外包裝），模擬運(yùn)輸工具、運(yùn)輸時(shí)間和運(yùn)輸條件，驗(yàn)證運(yùn)輸過程中的包裝完整性。

5.3.4包裝與滅菌方式的適應(yīng)性：對(duì)無菌產(chǎn)品包裝進(jìn)行滅菌之后，觀察其外觀及性能是否發(fā)生變化。

企業(yè)可在產(chǎn)品有效期和包裝完整性中對(duì)部分性能指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證，但需圍繞產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、原材料、體系控制過程等方面補(bǔ)充說明選擇關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證的依據(jù)。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

1.疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)考慮

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不屬于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)法規(guī)中的規(guī)定，開展臨床評(píng)價(jià)。

疤痕修復(fù)材料的臨床評(píng)價(jià)采用科學(xué)合理的方法對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，以確認(rèn)醫(yī)療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)進(jìn)行。在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)之前，應(yīng)明確疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的臨床作用機(jī)理，對(duì)瘢痕的預(yù)期作用效果，可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床評(píng)價(jià)時(shí)予以充分考慮。針對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，需重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面：

（1）等同性論證

通過等同器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，需要進(jìn)行等同性論證，論證資料需滿足《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。等同性論證是指將適用范圍相同的申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械在技術(shù)特征和生物學(xué)特性方面進(jìn)行比對(duì)，證明二者基本等同的過程。疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品主要用途為用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。在選擇對(duì)比器械時(shí)，需充分考慮申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械性狀、主要成分及含量、適用范圍等的一致性，以保證有充分的科學(xué)證據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械具有相同的安全有效性。

（2）臨床數(shù)據(jù)的收集

注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人可利用《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》第四章中規(guī)定的一種或多種來源的數(shù)據(jù)。選擇數(shù)據(jù)類型時(shí)，考慮因素包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍以及風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展背景（新技術(shù)還是成熟技術(shù)）、成熟技術(shù)的臨床使用。如果產(chǎn)品基于現(xiàn)有成熟技術(shù)且不改變適用范圍時(shí)，最有可能通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)完成臨床評(píng)價(jià)?；跓o經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)極少的新技術(shù)或者現(xiàn)有技術(shù)擴(kuò)展適用范圍的產(chǎn)品，更有可能要求提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人需要考慮每種數(shù)據(jù)類型的優(yōu)勢(shì)和局限性。同時(shí)因本產(chǎn)品的特殊性，收集臨床數(shù)據(jù)時(shí)需考慮人種差異對(duì)產(chǎn)品效果產(chǎn)生的影響。

2.疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的基本要求

對(duì)于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，如需開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。對(duì)于所宣稱的產(chǎn)品功效，注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.1臨床試驗(yàn)?zāi)康暮皖愋?/p>

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計(jì)類型，對(duì)該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時(shí)的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，為臨床試驗(yàn)確定重點(diǎn)，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)證提供臨床試驗(yàn)證據(jù)。建議注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人采用隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究設(shè)計(jì)。

2.2研究人群

臨床試驗(yàn)研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的瘢痕類型和程度。在試驗(yàn)開始之前，首先應(yīng)根據(jù)疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的特性和作用機(jī)理、適用的瘢痕類型等確定臨床應(yīng)用時(shí)的適應(yīng)人群，即患有某種類型瘢痕且未經(jīng)過治療的患者，并根據(jù)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和可能的影響因素，制定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外（性別、年齡、人種等），還應(yīng)考慮可能對(duì)臨床效果評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響的相關(guān)因素（瘢痕體質(zhì)、瘢痕形成時(shí)間、用藥及治療等），并進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)的禁忌人群，如對(duì)疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

2.3對(duì)照組選擇

建議選擇已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的、結(jié)構(gòu)組成及適用范圍相同或類似、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對(duì)照產(chǎn)品，并說明選擇的依據(jù)，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，推薦采用盲法試驗(yàn)特別是雙盲試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)應(yīng)做到嚴(yán)格的隨機(jī)分組，并且在采集臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)時(shí)，要有防止主觀傾向性的措施，必要時(shí)請(qǐng)第三方作為試驗(yàn)終點(diǎn)的判定者。

2.4樣本量估計(jì)

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)給出估計(jì)樣本量大小的依據(jù)和方法。樣本量估計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮研究目的、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、個(gè)體間變異程度、假設(shè)檢驗(yàn)的具體內(nèi)容以及 I、II 類錯(cuò)誤、組間客觀差異的大小、不同類型研究設(shè)計(jì)

對(duì)樣本量影響等因素，還應(yīng)該考慮受試者退出試驗(yàn)以及其它可預(yù)見的偏離試驗(yàn)方案的情況。

2.5評(píng)價(jià)指標(biāo)

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對(duì)不良事件和禁忌證應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

2.5.1有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）：

2.5.1.1主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：瘢痕修復(fù)總有效率

瘢痕修復(fù)總有效率=有效例數(shù)÷總患者數(shù)×100%。

若選擇治療有效的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，應(yīng)記錄治療有效時(shí)間?！爸委熡行А笔侵竻⒄諟馗缛A瘢痕量表，評(píng)分降低，視為有效。如果治療有效僅能持續(xù)很短的一段時(shí)間，則這種治愈的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對(duì)評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行研究。

鑒于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品可能用于瘢痕護(hù)理的整個(gè)周期，也可選擇瘢痕治療未完全有效的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，記錄瘢痕修復(fù)總有效率，觀察瘢痕修復(fù)速度，說明各觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察終點(diǎn)選擇的依據(jù)，并評(píng)估使用疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品后對(duì)整個(gè)瘢痕修復(fù)的影響。

2.5.1.2次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：如瘢痕修復(fù)滿意程度、瘢痕治愈時(shí)間、瘢痕體積變化率、產(chǎn)品使用是否方便、瘢痕修復(fù)后質(zhì)量（如瘢痕情況、瘢痕的輪廓和感覺、瘢痕周圍皮膚斑紋或色澤的正?；┑取?/p>

2.5.2安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）：

2.5.2.1全身/局部反應(yīng)及安全性

試驗(yàn)過程中觀察患者全身反應(yīng)及瘢痕周圍皮膚/瘢痕處有無刺激性，對(duì)于瘢痕使用處需要記錄瘢痕腫脹、疼痛、瘙癢等情況，是否導(dǎo)致瘢痕處感染、延緩瘢痕治療時(shí)間等。記錄患者更換產(chǎn)品時(shí)有無明顯不適感，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部瘢痕或瘢痕周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、皮疹或有瘙癢感等），有無全身不適。當(dāng)出現(xiàn)的惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、發(fā)熱或任何不適癥狀，需要立刻停用），與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)時(shí)，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)，應(yīng)考慮暫停臨床試驗(yàn)。

2.5.2.2統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及程度

對(duì)于醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)，應(yīng)該盡可能從每個(gè)臨床試驗(yàn)中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動(dòng)報(bào)告或研究者非誘導(dǎo)式詢問試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗(yàn)過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視。

2.6臨床終點(diǎn)的評(píng)估和量化

對(duì)臨床試驗(yàn)來講，評(píng)估臨床終點(diǎn)的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗(yàn)整個(gè)過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點(diǎn)的時(shí)間，應(yīng)基于所應(yīng)用的瘢痕類型及自身發(fā)展特點(diǎn)、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗(yàn)過程中需要定期對(duì)瘢痕進(jìn)行測(cè)量，臨床試驗(yàn)可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評(píng)分系統(tǒng)。對(duì)瘢痕特征進(jìn)行評(píng)估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

2.6.1瘢痕的大小

測(cè)量瘢痕大小與其它瘢痕評(píng)估的參數(shù)（溫哥華瘢痕量表評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)），包括色澤、血管分布、柔韌度、厚度、疼痛、瘙癢等，都是反映瘢痕變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的瘢痕測(cè)量方法有最大長(zhǎng)度法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

2.6.2瘢痕外觀影像記錄

建議對(duì)所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時(shí)的瘢痕外觀，并對(duì)臨床試驗(yàn)觀察表（CRF表）中所記錄的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

2.7統(tǒng)計(jì)分析

在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)考慮選擇適合的統(tǒng)計(jì)分析方法，在統(tǒng)計(jì)分析前應(yīng)制訂詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，并注意以下幾點(diǎn)：

2.7.1統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在意向性治療（ITT）分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計(jì)算。

2.7.2基線資料的統(tǒng)計(jì)分析

在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)入組時(shí)兩組基線資料的均衡性分析可以評(píng)判臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化方案執(zhí)行質(zhì)量?；€資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.7.3有效性指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)與總體參數(shù)估計(jì)

在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中對(duì)主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個(gè)明確的檢驗(yàn)假設(shè)，如進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)效性假設(shè)、與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)對(duì)照產(chǎn)品的非劣效假設(shè)等進(jìn)行檢驗(yàn)，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行分析，對(duì)主要療效指標(biāo)的總體療效范圍進(jìn)行估計(jì)，同時(shí)還應(yīng)對(duì)疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以滿足臨床試驗(yàn)?zāi)康牡囊蟆?/p>

2.7.4安全性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述

對(duì)試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報(bào)告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計(jì)系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的因果關(guān)系。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》，建議參照YY/T0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定說明書及標(biāo)簽內(nèi)容，同時(shí)還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)（不限于此）：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說明書、標(biāo)簽及中文翻譯件。

2.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。

3.使用說明應(yīng)詳細(xì)闡明所申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)用于患者時(shí)具體的操作步驟;產(chǎn)品的使用時(shí)間和累積使用時(shí)限;產(chǎn)品（敷貼類）的清潔方式等。

4.注明產(chǎn)品的組成成分，對(duì)產(chǎn)品所含成分過敏的患者，應(yīng)有相應(yīng)的警示。

5.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌證、針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng)、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不適用于開放性的傷口或有炎癥部位，建議注明。

6. 建議注明“本產(chǎn)品的使用及更換應(yīng)符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。

7.說明書中列出的性能測(cè)試或試驗(yàn)研究結(jié)果，應(yīng)注明是來自體外試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)，還是人體試驗(yàn)。

8.產(chǎn)品的儲(chǔ)存、運(yùn)輸要求。

9.其它應(yīng)載明的內(nèi)容。

（六）質(zhì)量管理體系文件

根據(jù)上述質(zhì)量管理體系程序，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)形成相關(guān)質(zhì)量管理體系文件和記錄。應(yīng)當(dāng)提交下列資料，在質(zhì)量管理體系核查時(shí)進(jìn)行檢查。

1.注冊(cè)申請(qǐng)人基本情況表。

2.注冊(cè)申請(qǐng)人組織機(jī)構(gòu)圖。

3.生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、生產(chǎn)區(qū)域分布圖。注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的研制場(chǎng)地和生產(chǎn)場(chǎng)地情況進(jìn)行概述，主要包括以下內(nèi)容：

研制場(chǎng)地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設(shè)備、驗(yàn)證設(shè)備、人員等。

生產(chǎn)場(chǎng)地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設(shè)備、工藝裝備、監(jiān)視和測(cè)量裝置、人員等。

如申報(bào)產(chǎn)品具有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，則對(duì)每一研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的情況均應(yīng)進(jìn)行概述。

4.生產(chǎn)過程有凈化要求的，應(yīng)當(dāng)提供有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的環(huán)境檢測(cè)報(bào)告（附平面布局圖）復(fù)印件。

5.產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖，注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況，以流程圖的形式對(duì)生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行詳細(xì)描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點(diǎn)。工藝流程圖中的關(guān)鍵工序和特殊過程應(yīng)以特殊圖型表示。

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的工藝舉例說明：一般包括混合、攪拌、乳化、靜置、灌裝、包裝/封合等工序。除上述工序外，敷貼類產(chǎn)品還包含涂覆工序。其中，混合、乳化、涂覆屬于關(guān)鍵控制工序。注：本說明僅為資料性說明，注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工序。

應(yīng)明確各組分的使用量/投料比、作用，建議以列表的形式提供;對(duì)生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑（如乳化劑、調(diào)色劑等成分）均應(yīng)說明起始用量或濃度，助劑或非預(yù)期/不期待物質(zhì)去除措施及對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)，提交相關(guān)驗(yàn)證。

6.主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)設(shè)備（包括進(jìn)貨檢驗(yàn)、過程檢驗(yàn)、出廠最終檢驗(yàn)所需的相關(guān)設(shè)備;在凈化條件下生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)提供環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備）目錄。

7.質(zhì)量管理體系自查報(bào)告。

8.如適用，應(yīng)當(dāng)提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對(duì)比說明。

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