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　　附件：山東省醫(yī)療器械工藝用水現(xiàn)場檢查指南（魯藥監(jiān)械〔2021〕35號）.pdf

山東省醫(yī)療器械工藝用水現(xiàn)場檢查指南

　　為規(guī)范醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查，提升檢查員現(xiàn)場檢查能力，指導(dǎo)檢查員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)工藝用水控制情況的檢查，提高企業(yè)工藝用水質(zhì)量安全保證水平，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范性文件制定本指南。

　　本指南不作為法規(guī)強制執(zhí)行。本指南是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指南相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

　　一、適用范圍

　　本指南可作為山東省藥品監(jiān)督管理局組織、實施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》核發(fā)、變更、延續(xù)等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項涉及工藝用水檢查的參考，也可為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)工藝用水管理提供參考。

　　二、工藝用水基礎(chǔ)知識

　　（一）工藝用水的定義及用途

　　1.定義

　　本指南所指工藝用水是醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)過程中使用或接觸的水的總稱，主要包括符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定的純化水、注射用水和滅菌注射用水，還包括體外診斷試劑用純化水、血液透析及相關(guān)治療用水、分析實驗室用水等。

　　1.1 純化水是指原水（通常為生活飲用水）經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制備的水，不含任何附加劑。主要用于零部件的清洗、生產(chǎn)工藝用冷卻、工位器具清洗、潔凈室和工作臺面清洗、消毒液配制、內(nèi)包裝清洗、作為配料水以及制備注射用水等。

　　1.2 注射用水是指純化水經(jīng)蒸餾法所得的水，也可以是用超濾法制備的具有同等要求的水。應(yīng)符合細菌內(nèi)毒素實驗要求。主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、產(chǎn)品配料用水、儲水器清洗、內(nèi)包裝清洗等。

　　1.3 滅菌注射用水是指注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。

　　1.4 其它

　　生活飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，常用作純化水原水，也可能用于設(shè)備冷卻、某些零部件、工位器具清洗等。

　　2.用途

　　根據(jù)法規(guī)要求，工藝用水主要適用于無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑等生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中用于產(chǎn)品清洗、配制、潔凈服清洗、工位器具清洗、環(huán)境清洗環(huán)節(jié)以及作為檢測試劑制備的底液等。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合實際生產(chǎn)需要選擇合適的工藝用水，同時采取適當(dāng)?shù)拇胧苊饣蚪档臀⑸镂廴尽?/p>

　　對于需清潔處理的無菌醫(yī)療器械/植入醫(yī)療器械的零配件，末道清潔處理應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)級別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)進行，末道清潔處理介質(zhì)應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水應(yīng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的純化水。

　　對于植入性醫(yī)療器械和直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時，應(yīng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水。若用于末道清洗，應(yīng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水或用超濾等其他方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水。

　　以非無菌狀態(tài)提供的植入性醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)在確認過的清潔條件或凈化條件下進行末道清洗和包裝，清洗水質(zhì)至少為純化水。

　　用何種工藝用水清洗潔凈服和工位器具，總的原則是要與物品所處的潔凈區(qū)（室）的潔凈級別相匹配，分別清洗，不對所接觸零配件造成污染。潔凈工作服的末道清洗至少用純化水。工位器具的清洗用水要視潔凈級別和要接觸部件的用途而定，設(shè)備、工裝上與產(chǎn)品直接接觸的部位及工作臺面、工位器具應(yīng)定期清洗、消毒、保持清潔。潔凈區(qū)（室）內(nèi)的工位器具應(yīng)在潔凈區(qū)（室）內(nèi)用純化水進行清洗、消毒。

　　（二）工藝用水制備方法及系統(tǒng)

　　1.工藝用水系統(tǒng)處理的對象

　　水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質(zhì)，天然水中還存在大量的非溶解物質(zhì)，另外還包括由于排放造成的廢水、溶解在水中的廢氣和廢渣等有害的物質(zhì)。天然水中含有各種顆粒物質(zhì)、電解質(zhì)、有機物、微生物、溶解氣體等各類物質(zhì)，不同的水源中雜質(zhì)的成分、種類和含量也不同，它們就是工藝用水系統(tǒng)處理的對象。

　　天然水中的顆粒物質(zhì)包括泥沙、塵埃、有機物、微生物及膠化顆粒等，可用顆粒計數(shù)器來反映這類雜質(zhì)在水中的含量。

　　電解質(zhì)是指水中以離子狀態(tài)存在的物質(zhì)，包括可溶性無機物、有機物及帶電的膠體離子等狀態(tài)存在于水中，可通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量。

　　水中所含有機物主要指天然或人工合成的有機物質(zhì)，如有機酸、有機金屬化合物等。這類物質(zhì)體積龐大，常以陰性或中性狀態(tài)存在。通常用總有機碳（TOC）測定儀或化學(xué)耗氧量法分析此類物質(zhì)在水中的含量。

　　水中的微生物包括細菌、浮游生物、藻類及線蟲類，具有個體非常微小、種類繁雜、分布廣、繁殖快、容易發(fā)生變異等特點。可用培養(yǎng)法或膜過濾法測定其中含量。

　　水中溶解氣體，包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2 等，可用氣相色譜、液相色譜和化學(xué)測定其含量。

　　2.純化水制備方法及系統(tǒng)

　　純化水系統(tǒng)的設(shè)計及建造必須考慮到原水的水質(zhì)、原水中常見污染物的特點及對生產(chǎn)的影響。對某一獨特的水源，應(yīng)根據(jù)其水質(zhì)特性及供水對象來設(shè)計凈化系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝用水種類和用量確定適宜的制水系統(tǒng)，確保制水系統(tǒng)的功能及配備的設(shè)施與工藝用水的制備相適應(yīng)。

　　純化水的制備是以原水（一般為飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，使之符合要求的過程。純化水系統(tǒng)通常由預(yù)處理系統(tǒng)、制備系統(tǒng)（脫鹽）、后處理系統(tǒng)、分配系統(tǒng)、控制系統(tǒng)組成。

　　2.1 預(yù)處理是通過物理方法、化學(xué)方法、電化學(xué)方法去除原水中的懸浮物、膠體、微生物等并消除原水中過高的濁度和硬度。其中物理方法有如澄清、砂濾、脫氣、膜過濾、活性碳吸附等?；瘜W(xué)方法有混凝、加藥殺菌、消毒、離子交換、氧化-還原等。電化學(xué)方法有電凝聚等。

　　應(yīng)根據(jù)原水特點配備相應(yīng)的預(yù)處理設(shè)備，預(yù)處理部分包括多介質(zhì)過濾器、活性碳過濾器、樹脂軟化器（或加藥設(shè)備）、精密過濾器（5μm）等。

　　原水中懸浮物含量較高的需設(shè)置過濾裝置（多介質(zhì)過濾器）；原水中硬度較高時，需設(shè)置軟化裝置（樹脂軟化器或加藥阻垢設(shè)備）；原水中有機物或氯氣含量較高，需增加凝聚、活性炭吸附（活性炭過濾器，要設(shè)有巴氏消毒裝置）；原水中氯離子較高的，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，需加脫氯裝置（NaHSO3 加藥裝置）；細菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌；用反滲透法制備純化水的，防止大顆粒固體物劃傷反滲透膜應(yīng)設(shè)置5µm 精密過濾器。

　　2.2 制備過程是對預(yù)處理后的水進行脫鹽、純化，除去

　　水中的絕大多數(shù)的離子、細微雜質(zhì)、有機物、重金屬、細菌、病毒、熱原及其它有害物質(zhì)。脫鹽過程典型的處理方法為陰陽離子交換、蒸餾冷凝法、電滲析、反滲透、EDI 等，其中，最常見的為反滲透和EDI。

　　反滲透法（RO）：利用反滲透膜，并借助于外界施加的壓力（如水泵壓力）為動力，強制原水中的水分子透過有選擇性透過膜達到除鹽、除雜質(zhì)的目的，使水得到純化。這種方法操作方便，出水量大，無污染，近年來已被廣泛地使用。制備過程：反滲透（RO ）是壓力驅(qū)動工藝，利用反滲透

　　膜去除水中溶解鹽類，同時去除一些有機大分子、前階段沒有去除的小顆粒等。RO 反滲透膜孔徑小至納米級（1 納米=10-9 米），在一定的壓力下，H2O 分子可以通過RO 膜，而原水中的無機鹽、重金屬離子、有機物、膠體、細菌、病毒等雜質(zhì)無法通過RO 膜，從而使可以透過的純水和無法透過的濃縮水嚴(yán)格區(qū)分開來。

　　預(yù)處理系統(tǒng)的產(chǎn)水進入反滲透膜組，在壓力作用下，大部分水分子和微量其他離子透過反滲透膜，經(jīng)收集后成為產(chǎn)品水，通過產(chǎn)水管道進入后序設(shè)備；水中的大部分鹽分、膠體和有機物等不能透過反滲透膜，殘留在少量濃水中，由濃水管道排出。

　　典型的反滲透系統(tǒng)包括反滲透給水泵、阻垢劑加藥裝置、還原劑加藥裝置、5 微米精密過濾器、一級高壓泵、一級反滲透裝置、二級高壓泵、二級反滲透裝置以及反滲透清洗裝置等。

　　電去離子（Electrodeionization，簡稱EDI）法：是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。具有產(chǎn)水水質(zhì)高而穩(wěn)定；連續(xù)不間斷制水，不因再生而停機；無需化學(xué)藥劑再生；設(shè)想周到的堆疊式設(shè)計，占地面積小；操作簡單、安全；運行費用及維修成本低；無酸堿儲備及運輸費用；全自動運行，無需專人看護等優(yōu)點。

　　制備過程：它將電滲析和離子交換技術(shù)相結(jié)合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動去除，從而達到水純化的目的。

　　EDI 除鹽過程中，離子在電場作用下通過離子交換膜被清除，同時，水分子在電場作用下產(chǎn)生氫離子和氫氧根離子，這些離子對離子交換樹脂進行連續(xù)再生，以使離子交換樹脂保持最佳狀態(tài)。

　　EDI 系統(tǒng)中設(shè)備主要包括反滲透產(chǎn)水箱、EDI 給水泵、EDI 裝置及相關(guān)的閥門、鏈接管道、儀表及控制系統(tǒng)等。EDI單元不能去除水中所有的污染物，它主要是去除離子的或可離子化的物質(zhì)，但對微生物沒有去除功能。當(dāng)選用一級 RO+EDI 時，其中間水箱應(yīng)具備消毒裝置。

　　2.3 后處理是脫鹽以后水質(zhì)處理的統(tǒng)稱。一般包括用終端離子交換去除離子痕跡、超過濾、臭氧殺菌等。

　　2.4 分配系統(tǒng)

　　按一定溫度、流速輸送至使用點；維持水質(zhì)，防止退化。包括工藝用水儲罐、純水增壓泵、換熱裝置和輸送管道。應(yīng)當(dāng)確定工藝用水的傳輸形式，用量較大時應(yīng)當(dāng)通過管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點。通過管道輸送時，應(yīng)當(dāng)對工藝用水種類、流向進行標(biāo)識。

　　2.5 控制系統(tǒng)

　　常用形式：PLC、PC+PLC。通常具有自動控制、手動控制功能，自動控制系統(tǒng)用于日常運行控制，手動控制用于緊急情況的控制。

　　預(yù)處理部分控制系統(tǒng)常見功能：原水系統(tǒng)高低液位自動控制補水和原水泵的運行；計量泵自動在線加入絮凝劑，與原水泵同步；介質(zhì)濾器、活性炭濾器手動、自動沖洗、反沖洗；軟水器手動、自動運行、再生，自動切換。

　　純化水制備部分控制系統(tǒng)常見功能：RO 自動、手動運行、沖洗；不合格水自動回流；運行參數(shù)自動監(jiān)測。EDI 自動運行，不合格水回流，運行參數(shù)自動監(jiān)測。

　　注射用水制備部分控制系統(tǒng)常見功能：電導(dǎo)率：進水電導(dǎo)率（不合格自動停機、報警）、產(chǎn)水電導(dǎo)率（不合格自動排放）；出水溫度、加熱蒸汽壓力、冷卻水壓力、壓縮空氣壓力不合格自動停機、報警；液位異常檢測、末效濃水自動排放；水機與儲罐液位連鎖控制。

　　分配系統(tǒng)常見控制功能：儲罐高低液位自動控制；循環(huán)泵變頻器根據(jù)回水流量檢測信號與設(shè)定值比較，對循環(huán)泵進行連續(xù)PID 控制；送水的溫度、電導(dǎo)率、壓力自動檢測、報警；回水的流速、溫度、電導(dǎo)率自動檢測、報警，不合格自動排放；熱交換器：主回路熱交換器進出口溫度檢測；分配系統(tǒng)的溫度和消毒模式控制。

圖1 典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖

　　3.注射用水制備方法及系統(tǒng)

　　注射用水一般由純化水通過蒸餾等方法制得。注射用水制水裝置除具備純化水工藝用水系統(tǒng)還包括蒸餾器，分配系統(tǒng)還包括注射用水儲罐。

　　3.1 蒸餾法

　　蒸餾法是分離、純化液態(tài)混合物的一種常用的方法，將液體沸騰產(chǎn)生的蒸氣導(dǎo)入冷凝管，使之冷卻凝結(jié)成液體的過程。蒸餾是分離混合物的一種重要的操作技術(shù)，尤其是對于液體混合物的分離有重要的實用意義。

　　制備過程：將純化水經(jīng)蒸餾水器或蒸餾塔，經(jīng)過多效蒸餾，制得注射用水。

　　常用的制備設(shè)備為多效蒸餾水機。包括多效蒸發(fā)器、冷凝器、熱交換器等。多效蒸餾水機應(yīng)具備以下功能：

　?。?）可以實現(xiàn)產(chǎn)水溫度、電導(dǎo)率自動檢測，不合格水自動排放。（2）在設(shè)備開機使用前，進行不合格水排放；可以將不合格排放閥組安裝到儲罐頂部，對水機與儲罐之間的管路進行沖洗或滅菌。（3）運行參數(shù)可設(shè)定、顯示，并有超限報警。

圖2 典型注射用水系統(tǒng)綜合配置圖

　　3.2 超濾法

　　超濾是一種加壓膜分離技術(shù)，是通過膜表面的微孔結(jié)構(gòu)對物質(zhì)進行選擇性分離。即在一定的壓力下，使小分子溶質(zhì)和溶劑穿過一定孔徑的特制的薄膜，而使大分子溶質(zhì)不能透過，留在膜的一邊，從而得到純化。能除去水中細菌、鐵銹、膠體、大分子有機物、熱原等。此種方法在國內(nèi)較少見，多見于國外。

　　制備過程：利用一種壓力活性膜（或中空纖維超濾器），在外界推動力（壓力）作用下截留水中膠體、顆粒和分子量相對較高的物質(zhì)，而水和小的溶質(zhì)顆粒透過膜的分離過程。（三）工藝用水系統(tǒng)的確認

　　應(yīng)當(dāng)對制水系統(tǒng)的安裝、運行和性能等進行驗證和確認，確保制水系統(tǒng)持續(xù)、穩(wěn)定生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)、適合產(chǎn)品生產(chǎn)要求的工藝用水，并保存制水系統(tǒng)驗證計劃、方案、報告以及再確認等相關(guān)技術(shù)資料。

　　1.安裝確認（IQ）

　　純化水系統(tǒng)的安裝確認主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫。

　　1.1 純化水制備裝置的安裝確認

　　純化水制備裝置的安裝確認是指機器設(shè)備安裝后，對照設(shè)計圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計及規(guī)范。

　　純化水系統(tǒng)安裝確認所需文件主要有：①由質(zhì)量、技術(shù)或相關(guān)部門認可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計參數(shù)； ②水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄； ③儀器儀表的檢定記錄； ④設(shè)備操作手冊及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程SOP。

　　純化水處理裝置主要有機械過濾器、活性炭過濾器、軟化器、精密過濾器、脫鹽裝置、水泵、蒸餾水機等，檢查的項目有電氣、連接管道、蒸汽、壓縮空氣、儀表、供水、過濾器等的安裝、連接情況。

　　1.2 分配系統(tǒng)的安裝確認

　　應(yīng)當(dāng)確保與工藝用水直接接觸的儲罐、輸送管道的材質(zhì)不對工藝用水造成污染和影響，設(shè)計安裝方式應(yīng)避免死角盲端，以防止微生物的滋生。

　?。?）管道及閥門的材料

　　管道選用不銹鋼（304、316L 等型號）。不銹鋼材料的特點是：①鈍化后呈化學(xué)惰性； ②易于消毒；③工作溫度范圍廣。

　　因隔膜閥便于去除閥體內(nèi)的溶解雜質(zhì)，微生物不易繁殖，應(yīng)采用隔膜閥。

　　（2）管道安裝要求

　　與工藝用水接觸的表面應(yīng)拋光，表面粗糙度0.25μ m-0.65μm 為宜，表面的光潔度較低時，細菌容易附著于系

　　統(tǒng)內(nèi)壁，利于生物膜的生成。輸送管道的焊接要求焊縫光滑平整，無焊接缺陷。

　　管道安裝須保持坡度，一般規(guī)定為管長的1% ，保證所有管內(nèi)的水都能排凈避免盲管、死水段，不可避免時符合3D 規(guī)則。管內(nèi)如有積水，必須設(shè)置排水點或閥門，注意排水點數(shù)量應(yīng)盡量做到最少。

　?。?）管道試壓

　　為了防止系統(tǒng)存在泄漏風(fēng)險，管道安裝后通常需要對機械強度和連接嚴(yán)密性進行水壓試驗，管道機械強度試驗壓力管道無異?，F(xiàn)象，壓力不下降即為合格。嚴(yán)密性試驗焊縫無泄漏，壓力不下降或下降不超過規(guī)定壓力即為合格。

　?。?）管道的清洗、鈍化、消毒

　　不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒）可大致分為純化水循環(huán)預(yù)沖洗→堿液循環(huán)清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等幾個步驟。上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數(shù)應(yīng)加以記錄。

　　1.3 儀器儀表的校準(zhǔn)

　　工藝用水處理裝置上所有的儀器儀表必須定期校準(zhǔn)或檢定，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)。純水處理常用的儀表有：電阻（導(dǎo)）儀、時間控制器、流量計、溫度控制儀/記錄儀、壓力表以及分析水質(zhì)用的各種儀器。需要強調(diào)的是紫外燈（UV）等應(yīng)引起格外的重視，紫外燈校準(zhǔn)的參數(shù)是：波長、光

　　強度以及顯示使用時間的時鐘。

　　1.4 操作手冊和SOP

　　列出純化水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊和日常操作、維修、監(jiān)測的SOP 清單。

　　2.運行確認（OQ）

　　水系統(tǒng)的運行確認是為確定工藝用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)定的參數(shù)運行，并產(chǎn)生符合標(biāo)準(zhǔn)要求的工藝用水而進行的實際運行試驗。主要通過工藝用水系統(tǒng)試運行，確定預(yù)處理系統(tǒng)、脫鹽裝置、后處理裝置、貯存裝置、控制系統(tǒng)和儀器儀表能夠按照預(yù)定的設(shè)計參數(shù)及上下極限參數(shù)正常運行，并能生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)要求的工藝用水。主要內(nèi)容包括在所有的水處理設(shè)備均開動的情況下，檢測系統(tǒng)操作參數(shù)和預(yù)先測試純化水水質(zhì)。

　　2.1 系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測

　?、贆z查純化水處理各個設(shè)備的運行情況。逐個檢查所有的設(shè)備，如機械過濾器、活性炭過濾器、軟水器、混合床、蒸餾水機運行是否正常，檢查電壓電流、壓縮空氣、工業(yè)蒸汽、供水壓力。

　?、跍y定設(shè)備的參數(shù)。制水設(shè)備的各組成部分有不同的功能，通過化驗分析每個設(shè)備進、出口處的水質(zhì)來確定該設(shè)備的去除率、效率、產(chǎn)量，看是否達到設(shè)計要求。水質(zhì)分析的指標(biāo)應(yīng)根據(jù)該設(shè)備的性質(zhì)和用途來定，可對照操作手冊上的參數(shù)來進行。

　?、蹤z查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。

　?、軝z查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)。

　?、輽z查閥門和控制裝置工作是否正常。

　?、迿z查貯水罐的加熱保溫情況，純化水可在（60～70）℃左右貯藏。純化水也可采用常溫循環(huán)儲存等措施。

　　2.2 純化水水質(zhì)的預(yù)先測試分析

　　在正式開始純化水監(jiān)測（驗證）之前，先對純化水水質(zhì)進行測試，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決。測試項目主要是化學(xué)指標(biāo)及微生物指標(biāo)，測點可選擇在脫鹽裝置（如反滲透裝置、蒸餾水機） 出口處。

　　3.性能確認（PQ）

　　性能確認旨在通過客觀證據(jù)，證明在規(guī)定的條件下，能持續(xù)的生產(chǎn)出符合要求合格的工藝用水。系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運行后，記錄日常操作參數(shù)，然后取樣測試。

　　3.1 本部分驗證是為了保障工藝用水系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可靠性，一般分為三個階段。

　　第一階段是用2-4 周的時間對工藝用水系統(tǒng)進行全面的監(jiān)測，在這一段時間內(nèi)，工藝用水系統(tǒng)應(yīng)能連續(xù)運行，無故障和性能的波動。該階段主要確定合適的操作范圍；制定和最后確定操作、清潔和維修步驟；論證生產(chǎn)和輸送水符合質(zhì)量；確定工藝用水系統(tǒng)的相關(guān)管理和操作規(guī)程及工藝用水系統(tǒng)相關(guān)記錄表單。該階段生產(chǎn)的工藝用水不可用于實際生產(chǎn)。

　　第二階段是在第一階段完成后，在制定所有改進后的制度、操作規(guī)程的同時進行2-4 周的全面的監(jiān)測。旨在確認系統(tǒng)能夠在確定的范圍內(nèi)運行，持續(xù)證明生產(chǎn)和輸送水符合質(zhì)量要求。

　　第三階段是在第二階段完成后，進行持續(xù)一年的連續(xù)監(jiān)測，以證明工藝用水系統(tǒng)能夠長時間的穩(wěn)定運行，確認季節(jié)變化和原水質(zhì)量的波動對系統(tǒng)穩(wěn)定性的影響。

　　第一階段和第二階段應(yīng)匯總各個取水點的監(jiān)測數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計分析，確定水質(zhì)監(jiān)測的警戒線和行動限。

　　3.2 應(yīng)當(dāng)制定詳細的取樣計劃，確定工藝用水取樣點，制定取樣點分布圖，取樣點至少應(yīng)當(dāng)包括總送水口、總回水口及管路最遠端，在取樣計劃中給出取樣點選擇的依據(jù)并規(guī)定各個取樣點的取樣頻率，確保取樣點設(shè)置合理。

　　第一階段：一般應(yīng)每天針對每個取樣點進行全項目檢測。第二階段：一般應(yīng)每周針對每個取樣點至少進行一次全

　　項目檢測，但應(yīng)每天至少針對一個取樣點做一次全項目檢測。

　　第三階段：取樣點、取樣頻率和檢測項目可基于前兩個階段的情況制定，可逐步簡化到正常的監(jiān)測模式，但一般應(yīng)每周至少針對每個取樣點做一次全項目檢測。

　　對于注射用水，應(yīng)每天至少針對一個取樣點進行全項目檢測，并且保證每周針對每個取樣點至少進行一次全項目檢測。

　　3.3 應(yīng)制定取樣程序，參照實際用水的方法來規(guī)定用水點如何取樣。例如，用水點連有軟管的話，取樣應(yīng)該在軟管的末端；如果操作規(guī)程規(guī)定在使用前應(yīng)先沖洗管道，那在這個用水點取樣的時候，也要在沖洗后取樣。

　　4.再確認

　　再確認是指一項生產(chǎn)過程、一個系統(tǒng)（設(shè)備）或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的確認。一般針對以下情況應(yīng)重新確認：

　?。?）生產(chǎn)一定周期后應(yīng)對工藝用水系統(tǒng)進行再確認，或可采取對歷史數(shù)據(jù)的回顧和總結(jié)的方式對水系統(tǒng)進行再確認。

　?。?）工藝用水系統(tǒng)搬遷的應(yīng)進行再確認。

　?。?）工藝用水系統(tǒng)的維護、部件更換后，生產(chǎn)企業(yè)對變化情況進行記錄。同時，還應(yīng)根據(jù)變更部分對整體系統(tǒng)運行質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響進行評價，必要時應(yīng)進一步開展檢測和再確認工作。

　　注射用水正常運行后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若停用，在正式生產(chǎn)3 個星期前開啟水處理系統(tǒng)并做3 個周期的監(jiān)控。

　?。ㄋ模┵|(zhì)量控制

　　1.質(zhì)量控制要求

　　應(yīng)當(dāng)制定工藝用水檢驗規(guī)程，確定工藝用水的檢驗項目、方法和檢驗周期，按照法規(guī)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求對工藝用水指標(biāo)進行定期檢驗，并保存工藝用水檢驗記錄。對于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)尚未明確規(guī)定的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對水質(zhì)檢驗的項目、檢驗周期進行驗證和確認。工藝用水檢驗依據(jù)以及結(jié)果應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》等相關(guān)規(guī)定。

表1 中國藥典2020年版純化水和注射用水檢驗項目

　　注：純化水總有機碳和易氧化物兩項可選做一項。

　　一般而言，工藝用水的檢驗分為日常檢驗和周期檢驗。日常檢驗項目為每次制水時的檢驗項目，包括pH 值、電導(dǎo)率和氯化物、氨。周期檢驗為全項目檢驗。

　　2.工藝用水檢驗所需條件

　　（1）檢驗設(shè)備、器具：試管、恒溫水浴鍋、納氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸發(fā)皿、分析天平、電導(dǎo)率儀、微生物限度檢查用培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、薄膜過濾儀、壓力蒸汽滅菌器、超凈工作臺等。其中周期檢驗一般使用pH 計、電導(dǎo)率儀。微生物限度檢測涉及薄膜過濾儀或微生物限度檢驗儀、培養(yǎng)箱、超凈工作臺；細菌內(nèi)毒素檢測涉及恒溫水浴鍋。

　?。?）檢驗試劑：甲基紅、溴麝香草酚藍（檢酸堿度）；硝酸、硝酸銀、氯化鋇、草酸銨（檢氯化物、硫酸鹽與鈣鹽）；氯化鉀、二苯胺硫酸、標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液（檢硝酸鹽）；對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液、鹽酸萘乙二胺溶液、標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（檢亞硝酸鹽）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）、氫氧化鈣試液（檢二氧化碳）；稀硫酸、高錳酸鉀滴定液（檢易氧化物）；醋酸鹽緩沖液、硫代乙酰胺試液、標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（檢重金屬）；鱟試劑、細菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品、細菌內(nèi)毒素檢查用水（檢細菌內(nèi)毒素）。其中周期檢驗需要甲基紅、溴麝香草酚藍（檢酸堿度）；硝酸、硝酸銀（檢氯化物）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）。鱟試劑、細菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品、細菌內(nèi)毒素檢查用水（檢細菌內(nèi)毒素）。

　?。?）進行微生物限度、細菌內(nèi)毒素項目的檢查時，需要在相適應(yīng)的受控環(huán)境下進行，微生物限度項目需具備超凈工作臺。

　?。ㄎ澹?運行維護

　　系統(tǒng)的風(fēng)險貫穿于其生命周期，初始的驗證可以表明系統(tǒng)是穩(wěn)定并符合預(yù)期，但是在此后的運行過程中應(yīng)進行日常運行管理與維護保養(yǎng)、持續(xù)監(jiān)控和再驗證，以此來維持系統(tǒng)的驗證狀態(tài)。

　　1.工藝用水系統(tǒng)的日常維護保養(yǎng)

　　基于部件關(guān)鍵性評估的結(jié)果，重點對關(guān)鍵部件進行日常管理和維護保養(yǎng)，如：紫外燈強度、管道和閥門是否存在泄漏、呼吸器完整性檢測、系統(tǒng)消毒等；多介質(zhì)、活性炭過濾器日常定期反洗、消毒，必要時重新更換填料；軟水器定時再生，必要時重新更換填料；RO 系統(tǒng)定期清洗，達不到產(chǎn)生質(zhì)量時更換膜元件；儀表、傳感器的校準(zhǔn)等。

　　維護保養(yǎng)的頻次規(guī)定以部件生產(chǎn)廠商的規(guī)定為依據(jù)，企業(yè)可依據(jù)制水系統(tǒng)的使用頻次和制水量的大小等因素進行維護保養(yǎng)頻次的規(guī)定，必要時形成驗證文件。

　　2.工藝用水系統(tǒng)的清洗、消毒或滅菌

　　微生物的控制是通過對水處理設(shè)備和分配系統(tǒng)管道的消毒滅菌來達到的，目的是將出水中的微生物數(shù)量控制在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。應(yīng)當(dāng)確定對制水系統(tǒng)適宜的消毒方法和頻次，并予以驗證。清洗消毒方法不得污染水質(zhì)，不得對儲罐、輸送管道等造成影響，并保存儲罐、輸送管道清洗消毒、驗證等記錄。

　　通常純化水的設(shè)備和管道消毒方法有巴氏消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒、紫外線消毒等，注射用水的分配系統(tǒng)主要是純蒸汽消毒。

　?。?）化學(xué)消毒：常用的有甲醛（35%～40%的甲醛水溶液）、雙氧水、次氯酸鈉等，其中雙氧水使用較多，濃度3%，消毒時間0.5 小時以上。

　?。?）臭氧消毒：目前在純化水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細菌和病毒的最好方法，但需在使用點前安裝紫外線燈，保證水中無臭氧殘留。

　?。?）巴氏消毒：純化水系統(tǒng)采用，較少見。通常使用熱交換器，以蒸汽或電加熱作為熱源，消毒的介質(zhì)則是系統(tǒng)中的純化水本身；也可以直接將貯罐中的純化水加熱（通過夾套）作為消毒器。水溫應(yīng)控制在80℃以上，開啟水泵循環(huán)沖刷水處理設(shè)備和管道（30～60）分鐘。適用于活性炭過濾器、軟化器和儲存循環(huán)管路。

　?。?）蒸汽消毒：多見于制備注射用水。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽（如121℃，0.2 MPa）滅菌。貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器。適用于耐壓容器和管道。

　　（5）紫外線消毒：可與熱消毒法或化學(xué)消毒法配合使用，有利于過氧化氫和臭氧的降解。波長200nm～300nm 的紫外線有較強的殺菌能力，在253.7nm 的光線效果最好，安裝位置離使用點越近越好。紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應(yīng)有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管。

　　三、檢查要點及常見問題

　　以下檢查要點的表述主要分為現(xiàn)場觀察企業(yè)工藝用水系統(tǒng)及制備環(huán)境和查閱企業(yè)工藝用水有關(guān)的管理文件、記錄兩部分，檢查工藝用水的種類、使用環(huán)節(jié)、制備方法、使用過程、存儲的規(guī)定，及工藝用水有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)有明確的工藝用水的標(biāo)準(zhǔn)。在實際檢查過程中應(yīng)特別注意現(xiàn)場查看、詢問、記錄的情況與企業(yè)的規(guī)定、文件、記錄的符合性。對于現(xiàn)場檢查的情況，檢查人員應(yīng)進行適當(dāng)?shù)挠涗?。（一）現(xiàn)場觀察企業(yè)工藝用水系統(tǒng)及制備環(huán)境

　　1.檢查要點

　　（1）檢查工藝用水的種類，確保根據(jù)工藝用水有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及所生產(chǎn)產(chǎn)品特性使用的工藝用水符合法規(guī)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

　?。?）檢查制水系統(tǒng)的適宜性，確保制水系統(tǒng)的功能及配備的設(shè)施與工藝用水的制備相適應(yīng)?，F(xiàn)場查看工藝用水系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成，查看工藝用水系統(tǒng)的狀態(tài)標(biāo)識。

　?。?）檢查工藝用水的傳輸形式，用量較大時應(yīng)當(dāng)通過管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點。通過管道輸送時，應(yīng)當(dāng)對工藝用水種類、流向進行標(biāo)識?，F(xiàn)場查看管道標(biāo)識及布局合理性。

　?。?）現(xiàn)場查看工藝用水的儲罐和輸送管道應(yīng)當(dāng)用不銹鋼或其他無毒材料制，確保與工藝用水直接接觸的儲罐、輸送管道的材質(zhì)不對工藝用水造成污染和影響。設(shè)計安裝方式應(yīng)避免死角盲端，以防止微生物的滋生。

　?。?）現(xiàn)場查看工藝用水系統(tǒng)設(shè)置的制水監(jiān)測點，在線監(jiān)測系統(tǒng)是否能夠正常顯示監(jiān)測數(shù)據(jù)，各環(huán)節(jié)監(jiān)測數(shù)據(jù)是否符合要求。

　?。?）檢查工藝用水取樣點，制定取樣點分布圖，至少應(yīng)當(dāng)包括總送水口、總回水口及管路最遠端取樣點，并確保取樣點設(shè)置合理。詢問取樣方法，取樣頻率。

　?。?）現(xiàn)場查看工藝用水系統(tǒng)的清洗消毒設(shè)施是否符合要求。詢問制水人員工藝用水的使用環(huán)節(jié)和儲存要求、系統(tǒng)管道的清洗消毒要求（頻次、消毒方法、操作流程）及管道清洗消毒后的檢驗、驗證確認要求。

　?。?）現(xiàn)場查看檢驗室用于工藝用水檢驗的有關(guān)設(shè)備、器具、試劑及儲存環(huán)境。應(yīng)當(dāng)具備理化指標(biāo)、微生物限度的檢驗?zāi)芰蜅l件?，F(xiàn)場查看微生物實驗室，應(yīng)能夠滿足進行微生物限度和細菌內(nèi)毒素（需要時）檢測的環(huán)境要求，并具有相關(guān)器具、試劑。

　?。?）現(xiàn)場查看檢驗所用的試劑，試劑的存放應(yīng)滿足試劑說明書的要求。所用的檢驗試劑如為自行制備，應(yīng)具備制備的設(shè)備和器具，試劑上應(yīng)至少標(biāo)識試劑名稱、制備人、制備日期以及有效期等信息，詢問相關(guān)人員工藝用水檢驗所用試劑的制備方法。

　?。?0）詢問制水人員工藝用水的制備方法和流程。詢問檢驗人員工藝用水的監(jiān)測和檢驗要求。必要時，要求檢驗人員現(xiàn)場操作檢驗流程。崗位人員應(yīng)當(dāng)熟悉相關(guān)的法規(guī)，具備與崗位相適應(yīng)的專業(yè)知識和工作經(jīng)驗。

　　2.常見問題

　　（1）工藝用水系統(tǒng)輸送管路為普通塑料管，不能提供無毒無害證明。

　?。?）原水罐呼吸器未定期進行檢查，堵塞導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

　　（3）沒有根據(jù)檢測的余氯值來更換活性炭，導(dǎo)致RO 膜損壞。長時間停機未對RO 膜進行保護，導(dǎo)致RO 膜損壞。

　?。?）在線監(jiān)測設(shè)備示值超出規(guī)定的監(jiān)測范圍。

　?。?）輸送管道未標(biāo)明管道內(nèi)工藝用水種類以及流向。

　?。?）取樣點設(shè)置不合理，沒有按照《醫(yī)療器械工藝用水管理指南》進行設(shè)置。無取樣點標(biāo)識。取樣點的盲管過長，無法實現(xiàn)有效的清洗消毒。

　　（7）使用點加裝各種分水裝置，但沒有管理措施。

　?。?）企業(yè)宣稱自行制備試劑（如無氨水），但不具備制備的設(shè)備。

　　（9）制水系統(tǒng)設(shè)備操作人員對工作內(nèi)容不熟悉。

　?。?0）讓檢驗人員現(xiàn)場操作，發(fā)現(xiàn)其不能獨立完成相關(guān)項目的檢驗工作。

　?。ǘ┎殚喥髽I(yè)工藝用水有關(guān)的管理文件、記錄

　　1.檢查要點

　?。?）應(yīng)當(dāng)保存制水系統(tǒng)的設(shè)計圖紙、使用說明書、工藝用水制備流程圖、輸送管道的設(shè)計圖紙、技術(shù)文件等檔案資料。

　?。?）應(yīng)當(dāng)對制水系統(tǒng)的安裝、運行和性能等進行驗證和確認，確保制水系統(tǒng)持續(xù)、穩(wěn)定生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)、適合產(chǎn)品生產(chǎn)要求的工藝用水。查閱制水系統(tǒng)驗證計劃、方案、報告以及再確認等相關(guān)技術(shù)資料。

　　（3）應(yīng)當(dāng)制定工藝用水管理規(guī)定，對工藝用水的制備方法、檢驗、使用期限以及儲存要求等內(nèi)容進行規(guī)定，對制水系統(tǒng)操作規(guī)程、儲罐和輸送管道清洗消毒方法以及制水系統(tǒng)日常維護、驗證確認等內(nèi)容進行規(guī)定，并保存相關(guān)活動記錄。

　　（4）應(yīng)當(dāng)確定對制水系統(tǒng)適宜的消毒方法和頻次，并予以驗證。清洗消毒方法不得污染水質(zhì)，不得對儲罐、輸送管道等造成影響。查閱儲罐、輸送管道清洗消毒、驗證等記錄。

　?。?）應(yīng)當(dāng)對制水系統(tǒng)進行定期維護。涉及需計量、校驗的儀表、器具應(yīng)當(dāng)定期計量、校驗，標(biāo)識明顯，查閱需計量、校驗的儀表、器具的計量、校驗證書。

　　委托制水系統(tǒng)廠家進行維護、清洗消毒的，應(yīng)當(dāng)與委托制水系統(tǒng)廠家簽訂協(xié)議，規(guī)定技術(shù)要求、質(zhì)量要求等內(nèi)容，明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。查閱相關(guān)協(xié)議和記錄。

　?。?）應(yīng)當(dāng)制定工藝用水檢驗規(guī)程，確定工藝用水的檢驗項目、方法和檢驗周期，按照法規(guī)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求對工藝用水指標(biāo)進行定期檢驗，并保存工藝用水檢驗記錄。對于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)尚未明確規(guī)定的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對水質(zhì)檢驗的項目、檢驗周期進行驗證和確認。抽查工藝用水的日常監(jiān)測記錄、檢驗記錄及報告。

　　（7）查閱制備工藝用水檢驗試劑配制規(guī)定、記錄及試劑配制所需工藝用水使用記錄。

　?。?）應(yīng)當(dāng)對工藝用水系統(tǒng)的產(chǎn)水質(zhì)量和產(chǎn)水?dāng)?shù)量進行驗證確認，以證明能夠滿足產(chǎn)品和產(chǎn)量的需要，并保存相關(guān)驗證確認記錄。應(yīng)當(dāng)結(jié)合實際生產(chǎn)需要對工藝用水質(zhì)量進行定期分析，編寫分析報告，并保存相關(guān)記錄。

　?。?）查閱制水人員、檢驗人員的任命書或上崗證及相關(guān)的培訓(xùn)記錄。

　　2.常見問題

　?。?）工藝用水微生物數(shù)量指標(biāo)檢驗規(guī)程缺少對取樣后檢驗時效的規(guī)定。

　　（2）工藝用水系統(tǒng)設(shè)備發(fā)生搬遷，沒有按照工藝用水系統(tǒng)的管理規(guī)定進行再確認。

　?。?）未按照確認的方法對管道進行清洗消毒并保留相關(guān)記錄。

　?。?）工藝用水系統(tǒng)所用的儀器、儀表、檢驗所用設(shè)備無校準(zhǔn)標(biāo)識、未經(jīng)過校準(zhǔn)或已過校準(zhǔn)有效期。

　?。?）未保留工藝用水檢驗的原始記錄；檢驗報告中的項目與檢驗規(guī)程中規(guī)定的項目不一致。

　?。?）未保留自制備試劑的配置記錄；配置記錄不全，未包括試劑配置所需工藝用水的使用記錄。

　?。ㄈ┢渌?/p>

　　1.對于采購工藝用水的情況（即企業(yè)無工藝用水系統(tǒng)而通過采購的方式獲得），對供方管理可參照《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015 年第1 號通告）有關(guān)要求，應(yīng)重點檢查供方的資質(zhì)、工藝用水檢驗報告和（或）驗證報告，明確運送載體材質(zhì)、工藝用水的儲存條件、儲存時間等要求，并保存相關(guān)記錄。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對采購用水是否能夠滿足產(chǎn)品本身、生產(chǎn)模式和生產(chǎn)規(guī)模的要求進行評價，確保采購的工藝用水滿足產(chǎn)品生產(chǎn)和使用要求。

　　2.生產(chǎn)企業(yè)工藝用水用量較大時應(yīng)通過管道輸送至潔凈區(qū)（室），用量不大時，企業(yè)通過載體傳遞工藝用水，應(yīng)關(guān)注工藝用水傳遞的過程是否能夠有效保證工藝用水的質(zhì)量，工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。

　　四、附錄

　?。ㄒ唬┕に囉盟臋z驗要求及檢驗方法

　　工藝用水的檢驗是保證工藝用水質(zhì)量的重要保障。為方便使用，依據(jù)《中華人民共和國藥典》（2020 年版），給出了純化水和注射用水的檢驗要求和檢驗方法。如《中華人民共和國藥典》相應(yīng)內(nèi)容發(fā)生變化，應(yīng)當(dāng)以最新要求為準(zhǔn)。

　　1.純化水

　　1.1 檢驗要求

　?。?）性狀：本品應(yīng)為無色的澄清液體；無臭。

　?。?）酸堿度：取本品10mL，加甲基紅指示液2 滴，不得顯紅色；另取本品10mL，加溴麝香草酚藍指示液5 滴，不得顯藍色。

　?。?）硝酸鹽：不超過0.000006%。

　?。?）亞硝酸鹽：不超過0.000002%。

　?。?）氨：不超過0.00003%。

　　（6）電導(dǎo)率：應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》中“制藥用水電導(dǎo)率測定法”中的規(guī)定。

　?。?）總有機碳：不得過0.50mg/L。

　?。?）易氧化物 取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10mL，再煮沸10 分鐘，粉紅色不得完全消失。

　　以上總有機碳和易氧化物兩項可選做一項。

　?。?）不揮發(fā)物：每100mL樣品中不得過1mg。

　?。?0）重金屬：不得超過0.00001%。

　?。?1）微生物限度：需氧菌總數(shù)不得過100cfu/mL。

　　1.2 檢驗方法

　?。?）性狀：取本品，在自然光線明亮處，正視目測，并嗅其氣味。

　?。?）酸堿度

　　a.儀器及器具：試管。

　　b.檢驗方法：取2 支試管，每管各加入本品10mL。第一管中加甲基紅指示液2 滴，觀察樣品顏色變化；第二管中加溴麝香草酚藍指示液5 滴，觀察樣品顏色變化。

　　c.結(jié)果判定：加甲基紅指示液2 滴，不得顯紅色；加溴麝香草酚藍指示液5 滴，不得顯藍色。

　?。?）硝酸鹽

　　a.儀器及器具：水浴鍋、移液管、納氏比色管。

　　b.檢驗方法：取適量冰放入盛水的燒杯中,取兩支25mL納氏比色管，分別記號為甲管、乙管。量取本品5mL加入到甲管中，移取標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液（每1mL相當(dāng)于1μg NO3）0.3mL與無硝酸鹽的水4.7mL至乙管中，兩支試管于冰浴中冷卻，分別加入10%氯化鉀溶液0.4mL和0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL，搖勻，分別移取硫酸5mL，緩緩滴加，搖勻，試管放置于50℃水浴中15 分鐘，比較溶液產(chǎn)生的藍色。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。

　?。?）亞硝酸鹽

　　a.儀器及器具：移液管、納氏比色管。

　　b.檢驗方法：取兩支25mL納氏比色管，分別記號為甲管、乙管。量取本品10mL加入到甲管中，移取標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（每1mL相當(dāng)于1μg NO2） 0.2mL和無亞硝酸鹽的9.8mL至乙管中，兩管分別加入對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1mL及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1mL，比較溶液產(chǎn)生的粉紅色。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。（5）氨a.儀器及器具：量筒、納氏比色管。

　　b.檢驗方法：取兩支50mL納氏比色管，分別記號為甲管、乙管。取本品50mL至甲管中，另取氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000mL）1.5mL和無氨水48mL至乙管中，兩管分別加入堿性碘化汞鉀試液2mL，放置15 分鐘；兩管做顏色比較。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。

　　（6）電導(dǎo)率

　　a.儀器及器具：溫度計、電導(dǎo)率儀。

　　b.檢驗方法：取本品約50mL，測定其溫度，用校好的電導(dǎo)率儀測定該溫度下的電導(dǎo)率。

　　c.結(jié)果判定：

　　測得樣品的電導(dǎo)率值不得大于相同溫度下的限度值。

　　（7）總有機碳

　　a.儀器及器具：總有機碳檢測儀。

　　b.檢驗方法：取本品約50mL，用經(jīng)校正的總有機碳檢測儀測定其總有機碳。

　　c.結(jié)果判定：總有機碳不得過0.50mg/L。

　?。?）易氧化物

　　a.儀器及器具：量筒、刻度吸管。

　　b.檢驗方法：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10mL，再煮沸10 分鐘。

　　c.結(jié)果判定：粉紅色不得完全消失。

　?。?）不揮發(fā)物

　　a.儀器及器具：蒸發(fā)皿、量筒、數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱、電子天平。

　　b.檢驗方法：量取本品100mL加入到105℃干燥至恒重的蒸發(fā)皿M0 中，在水浴上蒸干，置于105℃的烘箱中干燥至恒重M1，按下式計算：不揮發(fā)物m=M1-M0。

　　c.結(jié)果判定：不揮發(fā)物不得過1mg。

　　（10）重金屬

　　a.儀器及器具：量筒、納氏比色管、水浴鍋。

　　b.檢驗方法：取25mL納氏比色管兩支，分別記號為甲管、乙管。量取本品100mL，加水19mL，至蒸發(fā)皿或燒杯中，蒸發(fā)至20 mL，放冷后加入到甲管中，乙管加標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1.0mL和水19mL，兩管中分別加入醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2mL后，加水稀釋成25 mL，再在甲乙兩管中分別加硫代乙酰胺試液各2mL，搖勻，放置2 分鐘，同置白紙上，自上向下透視，觀察結(jié)果。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。

　　（11）微生物限度

　　a.儀器及器具：一次性無菌注射器、薄膜過濾器、數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱、電子天平、凈化工作臺、蒸汽滅菌器、生化培養(yǎng)箱。

　　b.檢驗方法：取本品1mL置于薄膜過濾器上，立即過濾，pH7.0 的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液100mL沖洗，取出濾膜，菌面朝上貼于R2A 瓊脂培養(yǎng)基上，于30～35℃培養(yǎng)不少于5 天，計數(shù)。同時進行陰性對照試驗。

　　c.結(jié)果判定：1mL供試品中需氧菌總數(shù)不得過100cfu。

　　2 注射用水

　　2.1 檢驗要求

　?。?）性狀：本品應(yīng)為無色的澄明液體；無臭。

　?。?）pH 值：應(yīng)為5.0-7.0。

　?。?）硝酸鹽：不超過0.000006%。

　?。?）亞硝酸鹽：不超過0.000002%。

　　（5）氨：不超過0.00002%。

　　（6）電導(dǎo)率：應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》“制藥用水電導(dǎo)率測定法”中的規(guī)定。

　?。?）總有機碳：不得過0.50mg/L。

　?。?）不揮發(fā)物：每100mL樣品中不得過1mg。

　?。?）重金屬：不得超過0.00001%。

　?。?0）細菌內(nèi)毒素：應(yīng)小于0.25EU/mL。

　?。?1）微生物限度：需氧菌總數(shù)不得過10cfu/100mL。

　　2.2 檢驗方法

　?。?）性狀：取本品，在自然光線明亮處，正視目測，并嗅其氣味。

　?。?）pH 值

　　a.儀器及器具：酸度計。

　　b.檢驗方法：取本品100mL，加飽和氯化鉀溶液0.3mL，用校正過的酸度計測定。

　　c.結(jié)果判定：應(yīng)為5.0-7.0。

　　（3）硝酸鹽

　　a.儀器及器具：水浴鍋、移液管、納氏比色管。

　　b.檢驗方法：取適量冰放入盛水的燒杯中,取兩支25mL納氏比色管，分別記號為甲管、乙管。量取本品5mL加入到甲管中，移取標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液（每1mL相當(dāng)于1μg NO3）0.3mL與無硝酸鹽的水4.7mL至乙管中，兩支試管于冰浴中冷卻，分別加入10%氯化鉀溶液0.4mL和0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL，搖勻，分別移取硫酸5mL，緩緩滴加，搖勻，試管放置于50℃水浴中15 分鐘，比較溶液產(chǎn)生的藍色。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。

　　（4）亞硝酸鹽

　　a.儀器及器具：移液管、納氏比色管。

　　b.檢驗方法：取兩支25mL納氏比色管，分別記號為甲管、乙管。量取本品10mL加入到甲管中，移取標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（每1mL相當(dāng)于1μg NO2） 0.2mL和無亞硝酸鹽的9.8mL至乙管中，兩管分別加入對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1mL及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1mL，比較溶液產(chǎn)生的粉紅色。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。

　?。?）氨

　　a.儀器及器具：量筒、納氏比色管。

　　b.檢驗方法：取兩支50mL納氏比色管，分別記號為甲管、乙管。取本品50mL至甲管中，另取氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000mL）1.0mL和無氨水49mL至乙管中，兩管分別加入堿性碘化汞鉀試液2mL，放置15 分鐘；兩管做顏色比較。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。

　?。?）電導(dǎo)率

　　a.儀器及器具：溫度計、電導(dǎo)率儀。

　　b.檢驗方法：取本品約120mL，測定其溫度，用校好的電導(dǎo)率儀測定該溫度下的電導(dǎo)率。

　　c.結(jié)果判定：應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》“制藥用水電導(dǎo)率測定法”中的規(guī)定。

　?。?）總有機碳

　　a.儀器及器具：總有機碳檢測儀。

　　b.檢驗方法：取本品約50mL，用經(jīng)校正的總有機碳檢測儀測定其總有機碳。

　　c.結(jié)果判定：總有機碳不得過0.50mg/L。

　　（8）不揮發(fā)物

　　a.儀器及器具：蒸發(fā)皿、量筒、數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱、電子天平。

　　b.檢驗方法：量取本品100mL加入到105℃干燥至恒重的蒸發(fā)皿M0 中，在水浴上蒸干，置于105℃的烘箱中干燥至恒重M1，按下式計算：不揮發(fā)物m=M1-M0。

　　c.結(jié)果判定：不揮發(fā)物不得過1mg。

　?。?）重金屬

　　a.儀器及器具：量筒、納氏比色管、水浴鍋。

　　b.檢驗方法：取25mL納氏比色管兩支，分別記號為甲管、乙管。量取本品100mL，加水19mL，至蒸發(fā)皿或燒杯中，蒸發(fā)至20 mL，放冷后加入到甲管中，乙管加標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1.0mL和水19mL，兩管中分別加入醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2mL后，加水稀釋成25mL，再在甲乙兩管中分別加硫代乙酰胺試液各2mL，搖勻，放置2 分鐘，同置白紙上，自上向下透視，觀察結(jié)果。

　　c.結(jié)果判定：甲管顏色不得深于乙管顏色。

　?。?0）細菌內(nèi)毒素

　　a.儀器及器具：移液器、電子天平、凈化工作臺、旋渦混合器、水浴鍋、數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱、內(nèi)毒素檢測儀。

　　b.檢驗方法

　　供試品溶液的制備：取樣品0.5mL加細菌內(nèi)毒素檢查用水0.5mL，混勻后得供試品溶液。

　　PC/PPC 液的制備：取5EU/mL的工作標(biāo)準(zhǔn)品1 支，加檢查用水1mL，混勻后得5EU/mL的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液；取5EU/mL的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液0.1mL和檢查用水0.9mL，混勻后得0.5EU/mL的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液；取0.5EU/mL的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液0.3mL和檢查用水0.3mL，混勻后得0.25EU/mL的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液，即PC 溶液；取0.5EU/mL的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液0.3mL和樣品0.3mL，混勻后得PPC 溶液。

　　檢驗步驟：取復(fù)溶后的0.125EU/mL0.1mL/支的鱟試8 支，分別加入0.1mL供試品溶液、PPC 溶液、PC 溶液和內(nèi)毒素檢查用水各兩支，將溶液輕輕混勻后，封閉管口，垂直放入37℃±1℃的恒溫器中，保溫60 分鐘±2 分鐘。

　　c.結(jié)果判定：供試品溶液應(yīng)顯陰性；PPC、PC 溶液應(yīng)顯陽性；陰性對照（NC）應(yīng)顯陰性。

　?。?1）微生物限度

　　a.儀器及器具：一次性無菌注射器、薄膜過濾器、數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱、電子天平、凈化工作臺、蒸汽滅菌器、生化培養(yǎng)箱。

　　b.檢驗方法：取本品100mL置于薄膜過濾器上，立即過濾，用pH7.0 的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液100mL沖洗，取出濾膜，菌面朝上貼于R2A 瓊脂培養(yǎng)基上，于30～35℃培養(yǎng)不少于5 天，計數(shù)。同時進行陰性對照試驗。

　　c.結(jié)果判定：100mL供試品中需氧菌總數(shù)不得過10cfu。

　　（二）工藝用水系統(tǒng)組件的作用

附表1 工藝用水系統(tǒng)組件的作用

　?。ㄈ┏Ｒ姷墓に囉盟到y(tǒng)的維護保養(yǎng)方法

　　附表2 和附表3 給出了常見的工藝用水系統(tǒng)的維護保養(yǎng)和二級反滲透膜清洗的方法，供參考。這些具體方法和要求不一定適用于某些工藝用水系統(tǒng)。

附表2 工藝用水系統(tǒng)的維護與保養(yǎng)

附表3 二級反滲透膜的清洗方法

　?。ㄋ模﹨⒖嘉墨I

　　1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令739號）

　　2.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）

　　3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第101號）

　　4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年102號）

　　5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第103號）

　　6.《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則等4 個指導(dǎo)原則的通知》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218 號）

　　7.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械工藝用水質(zhì)量管理指南的通告》（2016年第14號）

　　8.《中華人民共和國藥典》2020年版

　　9.《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY/T 0033-2000）

　　10.《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB 5749-2006）

　　11.《分析實驗室用水規(guī)格和試驗方法》（GB/T 6682-2008）

　　12.《體外診斷試劑用純化水》（YY/T1244-2014）

　　13.《高純水系統(tǒng)檢查指南》（FDA）

　　14.《制藥用水和蒸汽系統(tǒng)試運行和確認》（國際制藥工程協(xié)會）