附件：3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術審查指導原則（2020年第36號）.doc

3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術審查指導原則
（2020年第36號）

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對3D打?。ㄏ路Q：增材制造）髖臼杯產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對增材制造髖臼杯產(chǎn)品注冊申報資料的一般性的原則要求，注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于人工髖關節(jié)置換用假體組件--3D打印髖臼杯，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融增材制造工藝生產(chǎn)，本指導原則不包括對定制式髖臼外杯及缺損墊塊產(chǎn)品的要求，但適用部分可以參考本指導原則中相應的技術內容。

二、技術審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）相關要求，可以根據(jù)產(chǎn)品實際情況，增加表征具體材料和熱源的特征詞。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

應描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應明確材料的化學名稱、牌號及符合標準。

產(chǎn)品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過激光或電子束工藝在粉末床中熔融增材制造，可實現(xiàn)髖臼杯內側實體結構與外表面三維多孔結構的一體化成型，產(chǎn)品中可含有髖臼螺釘植入孔，應明確所匹配使用的螺釘。

型號規(guī)格中應描述產(chǎn)品各型號的關鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號規(guī)格的劃分原則，例如髖臼杯的外部直徑、內側直徑、錐連接尺寸等信息。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

使用增材制造成型的金屬髖臼外杯，其外表面具有利于骨長入的三維多孔結構。這種粗糙表面提供了良好的初始穩(wěn)定性的同時，有利于髖臼側的骨長入，在術后可以滿足長期固定的需求。在設計中應該說明這種三維多孔結構的設計特征以及性能要求。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

該類產(chǎn)品一般由激光或者電子束熔融等技術進行制備，申報產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關鍵性能指標、適用范圍不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。還應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）的相關要求。

（五）產(chǎn)品適用的相關標準

相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準舉例，包括但不僅限于以下標準（本指導原則中所列標注適用最新版本）：

GB/T 228.1《金屬材料拉伸試驗第1部分室溫試驗方法》

GB/T 10610《產(chǎn)品幾何技術規(guī)范（GPS）表面結構輪廓法評定表面結構的規(guī)則和方法》

GB/T 5168《α-β鈦合金高低倍組織檢驗方法》

GB/T 4698《海綿鈦、鈦及鈦合金化學分析方法》

GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》

GB/T 33582《機械產(chǎn)品結構有限元力學分析通用原則》

YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件》

YY/T 1552《外科植入物評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》

GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》

GB/T 35021《增材制造工藝分類及原材料》

GB/T 35351《增材制造術語》

GB/T 36984《外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法》

YY 0118《關節(jié)置換植入物髖關節(jié)假體》

YY/T 0343《外科金屬植入物液體滲透檢驗》

YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》

YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》

YY/T 0809.1《外科植入物部分和全髖關節(jié)假體第1部分分類和尺寸標注》

YY/T 0920《無源外科植入物關節(jié)置換植入物髖關節(jié)置換植入物的專用要求》

GB 18278系列標準

GB 18279系列標準

GB 18280系列標準

WS310.2《醫(yī)院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規(guī)范》

ISO 7206-12Implants for surgery -- Partial and total hip joint prostheses -- Part 12: Deformation test method for acetabular shells

ASTM F1820 Standard Test Method for Determining the Forces for Disassembly of Modular Acetabular Devices

ASTM F2052 Standard test method for measurement of magnetically induced displacement force on medical devices in the magnetic resonance environment

ASTM F2119 Standard Test Method for Evaluation of MR Image Artifacts from Passive Implants

ASTM F2182 Standard Test Method for Measurement of Radio Frequency Induced Heating Near Passive Implants During Magnetic Resonance Imaging

ASTM F2213 Standard Test Method for Measurement of Magnetically Induced Torque on Medical Devices in the Magnetic Resonance Environment

ISO 17296-2 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock

ISO 17296-3Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods

ISO 17296-4 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing

ISO 19227 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements

ASTM F3122Standard Guide for Evaluating Mechanical Properties of Metal Materials Made via additive manufacturing process

ISO/ASTM 52921 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies

ISO/ASTM 52915 Specification for additive manufacturing file format （AMF）Version 1.2

ISO/ASTM 52901Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts

ISO/ASTM 52900 Additive manufacturing -- General principles —— Terminology

ISO/ASTM 52910 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations

ASTM F2924 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion

ASTM F3001 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI （Extra Low Interstitial）with Powder Bed Fusion

ASTM F3091/F3091M Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials

ASTM F3049 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes

FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途

產(chǎn)品作為生物型全髖關節(jié)假體系統(tǒng)髖臼組件，與髖臼內襯、股骨頭、股骨柄等配合，適用于人工髖關節(jié)置換術。

（七）產(chǎn)品的主要風險

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別產(chǎn)品的設計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤⒔?jīng)過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設計、制造、出廠后流通和臨床應用的相關信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.原材料質控要求

對于髖臼杯增材制造用合金粉末材料應該提供詳細的材質單，包括粉末化學成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等，并應明確其所符合的標準。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質證明文件、供銷關系證明文件（供銷協(xié)議）、質量標準及原材料相關證明文件。

企業(yè)應對粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適用）等進行規(guī)定，并提供粉末回收情況對打印過程和產(chǎn)品相關性能影響的驗證資料。

2.關于多孔部分最小結構單元

應提供產(chǎn)品打印三維孔最小結構單元的選擇和設定依據(jù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等的質控范圍和確定依據(jù)。

3.理化性能研究及缺陷控制

明確增材制造的終產(chǎn)品化學成分、顯微組織及符合標準，說明其與打印方向、打印位置等之間的關系。

產(chǎn)品多孔結構、實體結構的力學性能可分別通過同工藝樣塊或試棒進行研究，應考慮增材制造后不同結構的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。針對產(chǎn)品結構設計和有限元分析時，需對不同結構的靜態(tài)強度、疲勞強度、彈性模量、彈塑性應力應變關系等進行分析。

采用合適的手段對內部結構的缺陷進行監(jiān)測，如絲徑斷裂、閉孔和打印層間裂紋等，并制定可接受依據(jù)。

4.產(chǎn)品的金屬離子析出研究

增材制造過程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數(shù)及后處理不當，產(chǎn)品較塑形加工材存在化學成分改變、組織不均勻性及殘余應力等不利因素，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，加之多孔結構表面積的增大，可能導致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對產(chǎn)品的耐腐蝕性能及金屬離子析出的可能性和行為進行研究，應明確引用的標準、試驗方法、試驗介質、浸提溫度和條件、時間點設計，測試容器、選擇測試的樣品是經(jīng)過完整處理的，可以代表最終增材制造產(chǎn)品的制備工藝以及結構。測試樣品與最終產(chǎn)品應具有相同的制造、后處理、污染清除及滅菌過程，并對其可接受性進行論證，應考慮產(chǎn)品應用的生理環(huán)境設計試驗介質，應考量工藝參數(shù)及后處理、表面積大小、孔隙率大小、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對結果的影響，驗證應在工藝穩(wěn)定后，對設計的最差情況進行測試。

5.產(chǎn)品的機械性能

最差情況的選擇應結合產(chǎn)品材料屬性測試、產(chǎn)品設計特征和有限元模擬等生物力學分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。

5.1髖臼抗變形試驗

申報產(chǎn)品需參照ISO 7206-12標準規(guī)定的方法，對壓配式髖臼部件在徑向加載環(huán)境下的短期變形量進行評價。在加載方向上，測量在加載和卸載條件下髖臼部件的直徑變化（在定義的參考測量平面內）。在初次測量后，繞髖臼部件極軸依次旋轉120度（旋轉兩次），測量髖臼部件的直徑變化。測試樣品不少于3個，每個樣品的初次測量位置和繞極軸旋轉后的測量位置需保持一致。需考慮髖臼外杯的結構設計（如螺釘孔數(shù)量和分布、外杯對稱或非對稱設計、外杯與內襯的配合鎖定結構、多孔結構設計等）、尺寸、內襯材料等因素，選取最差情況進行試驗。

5.2髖臼假體部件的鎖定強度

申報產(chǎn)品需參照ASTM F1820標準規(guī)定的方法，對髖臼外杯與內襯的鎖定結構強度進行評價，包括軸向拆卸力、偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩試驗。軸向拆卸力用于評價髖臼假體鎖定機制對內襯的軸向鎖定強度，髖臼外杯與內襯裝配后，對內襯施加軸向力直至內襯從外杯開口方向脫出。偏心拔出力或撬出力用于評價股骨柄頸部與髖臼內襯邊緣發(fā)生撞擊時防止內襯在撞擊位置反方向推出的鎖定強度。偏心拔出力施加在內襯頂面附近，與內襯線性接觸，力的作用線與內襯極軸平行，直至內襯與外杯分離。撬出力試驗通過杠桿機構對內襯施加載荷，加載位置位于內襯頂面附近，與內襯線性接觸，杠桿中心線與內襯極軸相交，加載直至內襯與外杯分離。軸向旋出試驗用于評價鎖定結構抵抗軸向旋轉的能力，髖臼外杯與內襯裝配后，允許內襯沿極軸方向自由推出，對內襯施加沿極軸方向方向的軸向扭矩，直至內襯與外杯分離或者球頭與內襯關節(jié)面粘接失效。需考慮髖臼部件的鎖定結構設計、尺寸、內襯材料等因素，選取最差情況進行試驗。

5.3髖臼假體外杯抗沖擊試驗

申報產(chǎn)品應考慮壓配式髖臼假體部件在手術安裝中由于敲擊固定所產(chǎn)生的沖擊力對安全性的影響。

對于壓配式髖臼外杯需根據(jù)臨床壓入人體髂骨髖臼部位的安裝方法，進行體外沖擊試驗評估。為了模擬手術安裝的真實情況，可使用髖臼銼在人造骨質材料模擬預置髖臼（應根據(jù)外杯型號合理選取髖臼銼），將外杯按照臨床安裝方法敲入人造骨質材料。安裝過程中應記錄敲擊力、敲擊次數(shù);觀察并記錄外杯由于沖擊作用的機械失效情況。

對于新設計的髖臼產(chǎn)品或對原有產(chǎn)品進行設計變更時，如無相關基礎數(shù)據(jù)，須對髖臼杯與人造骨質材料預置髖臼的鎖定強度進行測試，包括偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩，對髖臼杯的初始穩(wěn)定性進行評估。

6.生物相容性

申報產(chǎn)品的生物相容性評價，應結合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的指南及《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在風險評價的過程中應考慮增材制造工藝中多孔結構可能涉及粉末的脫落所帶來的潛在生物學風險，在缺乏相關數(shù)據(jù)時，應進行必要的生物相容性試驗。

7.細菌內毒素和熱原

考慮增材制造工藝中多孔結構可能涉及粉末的脫落以及細菌尸體的殘留，需要針對細菌內毒素和熱原進行驗證。

8.MRI相容性測試

如注冊申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI相容性的相關驗證，應根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結果。如注冊申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI相容性的相關驗證，應重點明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險。

9.清洗和滅菌

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮表面粘結粉末材料及顆粒去除，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證?？紤]到增材制造工藝的復雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證應由注冊申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2《醫(yī)院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。

10.產(chǎn)品有效期和包裝

申報產(chǎn)品應參照現(xiàn)行有效的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中除對有效期內產(chǎn)品的穩(wěn)定性進行關注外，還需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)?。若注冊申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則應提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應分別提供驗證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，注冊申請人在申報產(chǎn)品注冊時應提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。

11.動物實驗

產(chǎn)品多孔結構特征對骨長入效果的影響，可參照《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號），如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結構特征進行等同性論證，應通過動物實驗證明該多孔結構對骨生長的效果，應關注植入后新骨形成、界面結合情況、骨長入深度、骨長入時間、局部組織反應的評價等。

（九）產(chǎn)品技術要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術要求應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。同時結合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品的特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。增材制造髖臼杯產(chǎn)品應同時參考《髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關要求編寫產(chǎn)品技術要求。

產(chǎn)品技術要求中指標應針對終產(chǎn)品制定（限于產(chǎn)品尺寸無法取樣檢測的情形，可考慮同工藝樣塊或試棒），且性能指標不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準。檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應注明相應標準的編號和年代號。

增材制造髖臼杯產(chǎn)品應考慮下列性能要求，必要時可對半成品規(guī)定性能要求：

1.產(chǎn)品材料相關要求

產(chǎn)品材料的化學成分、顯微組織和力學性能應符合申報材料的相關標準。

對于不同的多孔結構設計、不同增材制造工藝下的產(chǎn)品，均須對其進行力學性能的測試。若打印設備及參數(shù)（如熱源類型、能量密度、打印速度、打印艙內氣氛、粉末溫度、打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量以及后處理工藝參數(shù)等）對力學性能有影響，應分別制定性能指標。

2.產(chǎn)品表面質量

產(chǎn)品的表面質量應考慮其臨床置換要求滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結構的表面質量應考慮骨長入的性能。

外觀和表面缺陷應符合相關標準的要求。還應對其內部結構是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進行檢查，不應出現(xiàn)未熔合、層間結合不良等缺陷。

3.尺寸及公差

產(chǎn)品尺寸標注應符合YY/T 0809.1的規(guī)定，明確髖臼杯外徑和內徑等尺寸和公差，以及固定孔的位置、大小、數(shù)量、分布。所匹配使用的接骨釘產(chǎn)品及型號規(guī)格應按照YY0018《骨接合植入物金屬接骨螺釘》明確結構與尺寸參數(shù)。

髖臼外杯預期與陶瓷或聚乙烯部件通過錐連接，應對錐連接部位的直徑、錐角、直線度、圓度等做出規(guī)定。

4.多孔結構形貌

髖臼杯外表面多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構厚度等。

5.產(chǎn)品的功能性性能要求

應依據(jù)ISO 7206標準對加載條件下測試金屬髖臼外杯極軸垂直平面內的抗形變性能作出要求。

應依據(jù)ASTM F1820對金屬髖臼外杯進行組配部件分離力作出要求。

6.產(chǎn)品的無菌檢測

應確認滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學成份。無菌檢測按中華人民共和國藥典無菌檢查法規(guī)定進行。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

同一注冊單元內所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，如設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進行控制。

1.增材制造軟件、設備和材料

1.1軟件及設計

論證三維建模、性能預測（如力學分析）相關軟件的兼容性、容錯及可重復性、數(shù)據(jù)正確性和完整性，確保實現(xiàn)預期性能;應當明確所使用軟件名稱和版本號。當軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。

1.2設備

建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認和艙室環(huán)境確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應及時確認。

1.3材料

明確原材料和加工助劑的信息，包括材料或化學信息（通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商等），明確其原材料化學成分的檢驗方法，以及材料合格的證明。

2.打印工藝驗證

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預期用途，明確增材制造艙室環(huán)境以及材料成型關鍵參數(shù)，并論證合理性。同時，應驗證設備的穩(wěn)定性。應針對選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進行驗證，證明滿足預期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，應論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對產(chǎn)品或組件性能的影響，包括熱源類型、能量密度、打印速度、打印艙內氣氛、粉末溫度、器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

3.后處理方法以及驗證

后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

4.清洗工藝驗證

明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的表面粘結金屬粉末或顆粒、各種加工助劑（如切削液等）的質量控制標準。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料和顆粒清洗的驗證資料。

對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價報告。

5.注冊申請人應提交研制、生產(chǎn)場地的相關信息，如：場地平面圖。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械還應提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。注冊申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)申報注冊的，還應滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的相關要求。涉及臨床試驗的《髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號）臨床觀察時間不少于12個月;評價指標應充分考量髖臼杯假體植入后的穩(wěn)定性及骨長入情況。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關的不良事件記錄。不良事件報告應參考通用術語標準，及時、準確上報。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）要求，還應符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

三、參考文件

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.《中華人民共和國藥典》（2015年版）

6. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

8.《關于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

9.《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）

四、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。